Ученые из Шанхайского института питания и здоровья Китайской академии наук (SINHA) обнаружили новый механизм, объясняющий терапевтическое действие фибробластного фактора роста 21 (FGF21) при лечении фиброза печени и метаболической дисфункции-ассоциированного стеатогепатита (MASH). Результаты исследования опубликованы в Journal of Hepatology.
Под руководством профессора Ли Ю была создана модель MASH, вызванная диетой. Ученые обнаружили, что гепатоцитарное нокаутирование βKlotho блокирует улучшение MASH под действием FGF21. Это подтвердило, что FGF21 смягчает прогрессирование MASH через аутокринный сигнальный путь, опосредованный комплексом рецепторов FGFR/βKlotho.
С помощью масс-спектрометрии исследователи установили, что белок фосфатазы PPP6C может связываться с βKlotho. Отсутствие PPP6C блокировало терапевтические эффекты FGF21 на MASH.
Сигнальный путь FGF21/βKlotho активирует фосфатазную активность PPP6C, которая рекрутирует и опосредует дефосфорилирование TSC2 в Ser939 и Thr1462, ингибируя активность mTORC1 и способствуя ядерной транслокации транскрипционных факторов TFE3 и Lipin1.
Исследователи обнаружили, что уровни экспрессии PPP6C снижены в тканях печени как у пациентов с MASH, так и у мышей с моделями заболевания. Это указывает на то, что PPP6C может быть негативным регулятором прогрессирования MASH у людей и животных.
Исследование демонстрирует, что фармакологическое введение FGF21 защищает от патологии MASH через взаимодействие между βKlotho и PPP6C, а также PPP6C-опосредованное дефосфорилирование TSC2 в гепатоцитах. Результаты показывают, что нацеливание на PPP6C может иметь терапевтический потенциал для лечения фиброза печени и MASH.
Литература:
Zhengshuai Liu et al, Protein phosphatase 6 regulates metabolic dysfunction-associated steatohepatitis via the mTORC1 pathway, Journal of Hepatology (2025). DOI: 10.1016/j.jhep.2025.02.003
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики АО «СЗМЦ» (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей
E-mail для связи – [email protected];
