Воспаление печени, распространенный побочный эффект рака в других частях тела, уже давно связано с худшими исходами рака, а в последнее время связано с плохой реакцией на иммунотерапию. Теперь команда ученых, возглавляемая исследователями из Онкологического центра Абрамсона (Abramson Cancer Center) и Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета (Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania), нашла вескую тому причину.
В своем исследовании, опубликованном в научном журнале Nature Immunology, ученые обнаружили, что вызванное раком воспаление печени заставляет клетки печени секретировать белки, называемые белками сывороточного амилоида А (SAA), которые циркулируют по организму и препятствуют способности Т-клеток — главного противоракового оружия иммунной системы — проникать и атаковать опухоли в других местах.
«Мы хотим лучше понять, что заставляет рак сопротивляться иммунотерапии или реагировать на нее, чтобы помочь разработать более эффективные стратегии для пациентов», — сказал старший автор исследования Грегори Битти (Gregory Beatty), научный сотрудник кафедры гематологии-онкологии и директор клинического центра трансляционных исследований Пенсильванского исследовательского центра рака поджелудочной железы (Penn Pancreatic Cancer Research Center).
«Наши результаты показывают, что клетки печени с их высвобождением белков SAA эффективно служат иммунным контрольным пунктом, регулирующим противораковый иммунитет, что делает их многообещающей терапевтической мишенью».
Исследование основано на предыдущих исследованиях группы ученых, в том числе соведущих авторов Мередит Стоун (Meredith Stone) и Джесси Ли (Jesse Lee): в научной работе 2019 года они показали, как это способствует метастазированию опухоли поджелудочной железы в этот орган.
В 2021 году исследователи из лаборатории Битти заметили, что системное воспаление, в котором участвуют многие из тех же молекул, которые участвуют в метастазах в печени, связано с худшей реакцией на иммунотерапию у пациентов с раком поджелудочной железы. Последнее исследование было разработано для более детального изучения того, как воспаление печени может блокировать эффект иммуностимулирующей терапии.
Сначала они изучили мышиные модели рака поджелудочной железы, измерив количество инфильтрации Т-клеток в опухолях поджелудочной железы — основного показателя противоопухолевой иммунной активности. Они обнаружили, что мыши с меньшей инфильтрацией Т-клеток в опухолях, как правило, чаще страдают от воспаления печени. У этих мышей также были обнаружены более сильные признаки воспалительного сигнального пути, называемого путем IL-6/JAK/STAT3, — того самого, который команда ученых обнаружила в метастазах в печени в своем исследовании 2019 года.
Затем ученые показали, что активация STAT3 в клетках печени связана со снижением выработки иммунных клеток, называемых дендритными клетками, которые имеют решающее значение для нормального ответа Т-клеток. Когда ученые удалили STAT3 из клеток печени, производство дендритных клеток и активность Т-клеток увеличились, а опухоли, которые раньше имели только низкую инфильтрацию Т-клеток, развили высокую инфильтрацию Т-клеток.
В конечном итоге команда ученых обнаружила, что активация STAT3 в клетках печени оказывает эффект подавления дендритных клеток и Т-клеток, индуцируя выработку белков SAA, которые нацелены на рецепторы иммунных клеток. Удаление белков SAA имело тот же иммуновосстанавливающий эффект, что и удаление STAT3, а также увеличивало время выживания и вероятность излечения у мышей, которым хирургическим путем удалили опухоли поджелудочной железы.
Чтобы понять, применимы ли результаты мышиной модели к людям, исследователи измерили уровни SAA в образцах тканей пациентов, чьи опухоли поджелудочной железы были удалены хирургическим путем, и обнаружили, что у пациентов с низкими уровнями SAA во время операции продолжительность жизни после операции была значительно выше.
«Результаты трансляции на людей подчеркивают вероятную клиническую значимость наших открытий на мышах», — сказал Битти. «Теперь, когда мы показали, как воспаление печени становится препятствием для иммунотерапии, наш следующий шаг — посмотреть, можно ли использовать тот же путь для обращения воспаления вспять у пациентов, у которых уже есть метастазы в печень».
В настоящее время исследовательская группа работает над организацией дальнейших доклинических и, в конечном итоге, клинических исследований агентов, ингибирующих STAT3 и/или SAA, в качестве потенциальных дополнительных методов лечения в сочетании с иммунотерапией (например, перед операцией), которые могут улучшить результаты лечения онкологических больных.
Литература:
Hepatocytes coordinate immune evasion in cancer via release of serum amyloid A proteins, Nature Immunology (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01820-1
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики АО «СЗМЦ» (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей
E-mail для связи – [email protected];
