Блокирование двух молекулярных путей, которые посылают сигналы внутри раковых клеток, помогает предотвратить аденокарциному пищевода (АКП), наиболее распространенную злокачественную опухоль в Соединенных Штатах, согласно новому исследованию из Школы медицины Западного резервного университета Кейза (Case Western Reserve University School of Medicine).
Прогноз аденокарциномы пищевода
Согласно последним оценкам Национального института рака (National Cancer Institute), только 20% пациентов с диагнозом АКП выживают в течение 5 лет. Некоторым требуются назогастральные питательные трубки на конечных стадиях заболевания. Ограниченное количество доступных методов лечения опухолей включает хирургическое вмешательство, лучевую терапию или химиотерапию, но большинство опухолей АКП устойчивы. Целевой терапии практически не существует. Достижения в области лечения также замедляются, потому что неизвестно точно, какие молекулярные сигналы управляют патогенезом АКП.
Материалы и методы обследования
Исследователи определили пути, используя расширенный вычислительный и генетический анализ биопсий из опухоли пациентов с АКП. В новом исследовании ученые собрали 397 образцов биопсии, чтобы найти общие механизмы, лежащие в основе прогрессирования опухоли АКП. Они объединили вычислительный и генетический анализ, чтобы идентифицировать сигнальные пути, активные при АКП. Ученые сравнили биопсии АКП с теми, которые были взяты у пациентов с состояниями, которые зачастую предшествуют АКП, но у которых еще не развился рак. После того, как пути JNK и TGF-бета были сверхактивными только в биопсиях АКП, они инкубировали опухолевые клетки АКП с терапевтическими небольшими молекулами, предназначенными для блокирования путей.
Результаты научной работы
Авторы нового исследования обнаружили, что 80% опухолей имели необычно активные гены, связанные с двумя специфическими путями, и что воздействие на клетки ингибиторами этих путей подавляло рост опухолей АКП у мышей.
Результаты, опубликованные в научном журнале Gastroenterology, указывают на два сигнальных пути (контролируемых белками JNK и TGF-бета, соответственно) как способствующих опухолям АКП. Сигнальных пути представляют собой молекулярные цепные реакции, которые были сверхактивными в опухолевых клетках пациентов, но не в биопсиях пациентов с незлокачественными заболеваниями пищевода, включая пищевод Барретта. Вредное воздействие этих сигнальных путей может быть уменьшено путем снижения активности JNK или TGF-бета.
«Эти результаты предлагают обоснование для тестирования JNK / TGF-бета-ориентированной терапии в качестве нового подхода к лечению этого все более распространенного и смертельного рака», – сказал автор исследования Кишор Гуда (Kishore Guda).
Воздействие ингибиторов JNK или TGF-бета снижало способность клеток АКП пролиферировать, мигрировать или образовывать опухоли при трансплантации мышам. Несколько мышей имели почти полную регрессию опухолевого роста после лечения. Комбинирование лечения ингибиторами JNK и TGF-бета сигнальных путей дополнительно предотвращало рост раковых клеток, но необходимы дополнительные исследования, чтобы понять синергизм между сигнальными путями во время прогрессирования АКП.
«Зависимость опухолевых клеток АКП от пути TGF-бета была неожиданной, учитывая ее широко признанную роль в подавлении рака», – сказал соавтор исследования Винай Варадан (Vinay Varadan), сотрудник в Центре комплексного лечения рака (Case Comprehensive Cancer Center).
По словам Варадана, различие заключается в разных ролях TGF-бета на разных стадиях АКП.
«В нормальных клетках пищевода TGF-бета действует как привратник, подавляя неконтролируемый рост клеток», – сказал Варадан. «По мере развития АКП TGF-бета переключается с ингибитора роста на стимулятор роста. Это не похоже на его функцию при других видах рака, таких как рак толстой кишки». Варадан добавил: «Наше уникальное применение усовершенствованного математического моделирования, которое мы разработали, позволило нам выявить эти сложные механизмы, которые в противном случае были бы упущены».
Результаты научной работы открывают новые целевые терапевтические возможности для АКП и закладывают основу для исследований на людях. Гуда сказал: «Мы находимся в процессе начала клинического испытания на людях с использованием перорального ингибитора пути TGF-бета у пациентов с АКП. В конечном счете, мы будем использовать результаты этого исследования, чтобы направлять разработку ингибиторов TGF-бета в качестве потенциально нового целевого варианта лечения пациентов с АКП».
Авторы другого исследования утверждают, что потеря мышечной массы уменьшает шансы на выживание у больных с раком пищевода.
Врач кардиолог, терапевт, врач функциональной диагностики АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), редактор и автор статей
