Из-за дефектного гена мозг может стать слишком большим или слишком маленьким

Ген ZNRF3 играет важную роль в развитии рака и влияет на работу мозга. Человеческий мозг использует две копии этого гена для правильного формирования и развития. Если одна из копий гена повреждена, то мозг может стать слишком маленьким или слишком большим. Это состояние называется зеркальным эффектом и может привести к различным неврологическим проблемам. По данным МКБ-11, ZNRF3 часто мутирует при некоторых видах рака

Около десяти лет назад врачи столкнулись с пациенткой, у которой был диагностирован очень редкий случай аномально маленького мозга, задержка речи и эктодермальная дисплазия — врождённое заболевание, которое влияет на волосы, ногти, зубы и кожу. Ученые провели анализ её ДНК и обнаружили дефект в одной из копий гена ZNRF3. Этот ген ещё не был связан с врождёнными заболеваниями, но исследователи подозревали, что именно он является причиной проблемы.

С тех пор ученые изучили ДНК ещё 11 пациентов со всего мира, у которых, как исследователи предполагали, была такая же вредная мутация в этом гене. У большинства из них была повреждена копия ZNRF3, и они также имели различные проблемы с развитием нервной системы и аномально большой размер мозга.

Ученне провели лабораторные тесты с ошибочными версиями гена и обнаружили корреляцию между размером мозга пациентов и местоположением мутаций в гене. После долгого процесса диагностики наконец смогли определить окончательную причину заболевания этих пациентов. Наше исследование было опубликовано в Американском журнале генетики человека.

Глобальное сотрудничество помогает в исследованиях редких заболеваний

Поскольку описанное заболевание встречается очень редко, ученые полагались на международное сотрудничество через профессиональные сетевые базы данных. Ученые разместили информацию о нашем гене-кандидате и получили совпадения со всего мира. В итоге исследователи смогли собрать данные ещё 11 пациентов с подозрением на изменения в том же гене. У восьми из этих пациентов была одна повреждённая копия ZNRF3, а у четырёх — одна копия была потеряна.

Из восьми пациентов с повреждениями в двух копиях у семи наблюдались различные проблемы с нервным развитием и аномально большой размер мозга, а у одного — глубокая задержка развития и аномально маленький размер мозга.

У четырёх пациентов только с одной функциональной копией не было неврологических симптомов, но были нарушения в работе других органов, таких как сердце, надпочечники или почки. Мы не обнаружили ни одного пациента, который бы потерял обе копии гена, что позволяет предположить, что отсутствие этого гена несовместимо с жизнью.

ZNRF3 часто мутирует при некоторых видах рака

Ген ZNRF3 создаёт две копии белка, который не позволяет мозгу создавать слишком много или слишком мало клеток мозга. То же самое он делает и во многих других органах, поэтому мутации в его последовательности ДНК могут привести к неконтролируемому росту клеток и, следовательно, связаны с различными опухолями, такими как рак толстой кишки или надпочечников.

Один из наших анализов показал, что есть небольшая область гена ZNRF3 под названием RING, где расположены многие мутации, обнаруженные при раке. Фактически, у большинства пациентов с аномально большим размером мозга имеются мутации в этой области. Это означает, что они могут иметь повышенный риск развития опухолей в течение жизни.

Два участка гена ZNRF3 важны для размера мозга

Наш анализ показал, что почти все мутации, приводящие к аномальному развитию, расположены в двух различных участках гена: один в регионе RING, а другой в более мелком участке, который важен для взаимодействия с другим геном под названием RSPO. Оказалось, что почти все дефекты в области RING были у пациентов с аномально большим мозгом, а дефект в области, взаимодействующей с RSPO — у пациентов с аномально маленьким мозгом.

Однако у одного пациента был дефект в области RING, но мозг имел аномально маленький размер. Ученые изучили его семейный анамнез и обнаружили, что его мать активно употребляла наркотики во время беременности, что могло объяснить его аномально маленький, а не большой размер мозга. По-видимому, влияние окружающей среды может преодолеть генетические дефекты в этом состоянии.

Лабораторные эксперименты и моделирование объясняют молекулярные дефекты

Ген ZNRF3 обеспечивает идеальный баланс биохимических сигналов, особенно в сигнальном пути Wnt, который необходим для производства нужного количества клеток мозга. Этот ген работает совместно с геном RSPO, который также участвует в передаче сигналов Wnt.

В лаборатории ученые создали различные дефектные версии гена ZNRF3 и измерили сигнал, который отражает изменения в сигнальном пути Wnt. Исследователи обнаружили, что дефекты в регионе RING (у пациентов с аномально большим мозгом) усиливают передачу сигналов Wnt, тогда как мутации в области, взаимодействующей с RSPO (у пациентов с аномально маленьким мозгом) уменьшают передачу сигналов Wnt.

Эти результаты показали, что правильный размер мозга зависит от сбалансированной передачи сигналов Wnt. Если этот баланс нарушен, то мозг может стать слишком большим или слишком маленьким.

Сложное моделирование дефектных версий белка ZNRF3 также выявило нарушение функций фермента из-за дефектов в регионе RING или нарушение связывания с взаимодействующим белком RSPO из-за дефектов в области, взаимодействующей с RSPO.

Улучшение мониторинга и лечения пациентов из-за риска рака

Поскольку FDA одобрило модуляторы сигнального пути Wnt, эти результаты открывают возможность терапевтического использования модуляторов Wnt. Однако к этому вмешательству следует подходить с осторожностью. Применение ингибитора Wnt следует рассматривать только у пациентов с аномально большим размером мозга, а не у пациентов с аномально маленьким размером мозга, даже если у них есть дефектные копии одного и того же гена.

Ген ZNRF3 присоединяется к списку десятков других генов, которые участвуют в сигнальном пути Wnt и связаны с размером мозга. Тем не менее, он пока единственный из этих генов, который приводит к противоположным размерам мозга с чёткой структурой, известной как зеркальный эффект.

Поскольку сигнальный путь Wnt при нарушении связан с раком, мониторинг и вмешательство можно планировать и персонализировать для пациентов с дефектным геном ZNRF3.

Литература:
Paranchai Boonsawat et al, Deleterious ZNRF3 germline variants cause neurodevelopmental disorders with mirror brain phenotypes via domain-specific effects on Wnt/β-catenin signaling, The American Journal of Human Genetics (2024). DOI: 10.1016/j.ajhg.2024.07.016