Новое исследование из Университета Калифорнии (University of California), опубликованное в журнале Nature, показывает, что раковые клетки поджелудочной железы используют аутофагию, чтобы скрыть метки на своей поверхности от иммунной системы.
Актуальность проблемы
Т-клетки иммунной системы игнорируют клетки с MHC-I, отображающими «собственные» метки, специфичные для клеток каждого человека, но распознают и атакуют клетки с метками вирусов и мутантные клетки.
Материалы и методы обследования
Работа была сосредоточена на главном комплексе гистосовместимости класса 1 или MHC-I, группе белков, которая отображает определенные фрагменты белка на клеточных поверхностях.
Результаты научной работы
Согласно новому исследованию, рак поджелудочной железы использует обычный процесс удаления отходов, чтобы скрыть метки на поверхностях своих клеток, которые в противном случае позволили бы иммунной системе уничтожить их. Результаты исследования помогают ответить на давний вопрос: почему рак поджелудочной железы настолько устойчив к иммунотерапии, когда для борьбы с раком используется собственная иммунная защита организма? Результаты исследования показали, что при раке поджелудочной железы MHC-I направляется к везикулам внутри раковых клеток и ухудшается из-за аутофагии, нормального процесса, который перерабатывает поврежденные клеточные компоненты. Удаляя метки MHC-I, аутофагия позволяет раковым клеткам избегать сигналы иммунной системы и делает их устойчивыми к иммунотерапии.
«Наши результаты показывают, что блокирование аутофагии, генетически или с помощью лекарственных веществ, усиливает экспрессию MHC-I на поверхности раковых клеток поджелудочной железы», — объясняет автор исследования Алек Киммельман (Alec Kimmelman).
«Эта вновь обретенная роль в уклонении от иммунитета дополняет растущее количество доказательств, подтверждающих направленность аутофагического пути при раке поджелудочной железы и других видах рака», — добавляет Алек Киммельман.
Предыдущие исследования показали, что раковые клетки поджелудочной железы также используют аутофагию для создания запаса разрушенных клеточных компонентов в качестве топлива для роста злокачественных клеток. Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (ПАПЖ), наиболее распространенная форма рака поджелудочной железы, относится к числу видов рака, для которых иммунотерапия с использованием препаратов, называемых ингибиторами контрольных точек, была в значительной степени неэффективной. Хотя причины, по которым такие методы лечения не справляются с некоторыми видами рака, сложны, генетические мутации, которые приводят к потере MHC-I на поверхности опухолевых клеток, были выдвинуты как одна из причин. Опухоли ПАПЖ, однако, не имеют этих мутаций, что позволяет предположить, что работают другие механизмы.
Ученые определили, что значительная часть MHC-I больше не находилась на поверхности раковых клеток поджелудочной железы, а вместо этого была обнаружена внутри клеток. Затем две лаборатории объединили усилия, чтобы показать, что белок аутофагии, называемый NBR1, присоединяется к MHC-I, который устанавливает его для доставки в аутофагосомы, а затем в лизосомы, где он расщепляется как клеточные отходы. Эксперименты на мышах с раком поджелудочной железы показали, что блокирование аутофагии либо с помощью генетических методов, либо с помощью противомалярийного препарата хлорохина вызывает увеличение молекул MHC-I на поверхностях опухолевых клеток. Известно, что хлорохин и его производное гидроксихлорохин, последний из которых тестируется в качестве возможного лечения против COVID-19, ингибируют аутофагию по тому же механизму. Авторы также обнаружили в исследованиях на мышах, что комбинированный хлорохин с двумя ингибиторами контрольной точки значительно увеличивал опухолевые реакции по сравнению с результатами, полученными только с помощью иммунотерапии.
Исследователи также изучили линии опухолевых клеток от немелкоклеточного рака легких и обнаружили, что MHC-I также является мишенью для деградации аутофагией во фракции этих опухолей. Полученные данные свидетельствуют о том, что устойчивость к иммунотерапии, вызванная интернализацией MHC-I, наблюдаемой в клетках рака поджелудочной железы, может работать при других типах рака. Клинические испытания на пациентах с раком поджелудочной железы показали, что гидроксихлорохин в сочетании со стандартной химиотерапией увеличивает реакцию пациента на химиотерапию. Новые результаты показывают, что гидроксихлорохин может также повысить эффективность иммунотерапии.
Авторы другого исследования заявили, что кишечные бактерии могут повышать эффективность иммунотерапии рака.
Врач кардиолог, терапевт, врач функциональной диагностики АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), редактор и автор статей
