В новом исследовании, опубликованном в журнале Nature Cancer, ученые из Юго-Западного медицинского центра Университета Техаса (UT Southwestern Medical Center) выявили ключевые элементы механизма продукции белка PD-L1 на поверхности раковых клеток. Полученные результаты помогут улучшить эффективность современной иммунотерапии рака.
Актуальность проблемы
Иммунотерапевтические препараты, которые нацелены на белок, называемый запрограммированным смертельным лигандом 1 (PD-L1) на поверхности раковых клеток, стали основой для лечения многих форм рака. Но как именно раковые клетки включают этот белок, не было понятно.
Почти 10 лет назад Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило первый препарат в новом классе фармацевтических лекарственных средств, называемых ингибиторами контрольных точек. Эти препараты ингибируют механизм маскировки, который используют многие типы раковых клеток, чтобы избежать обнаружения иммунной системой, позволяя борющимся с раком иммунным клеткам, называемым Т- клетками, атаковать опухоли. Блокирование взаимодействия между одним из этих маскирующих белков, PD-L1, и его рецептором на поверхности Т-клеток составляет основу нескольких фармацевтических препаратов, имеющихся в настоящее время на рынке, включая ниволумаб, пембролизумаб и атезолизумаб. Хотя эти препараты добились успехов при нескольких типах рака, особенно в лечении немелкоклеточного рака легких, до сих пор не выяснено, как раковые клетки сверхэкспрессируют PD-L1, чтобы защитить себя от атаки иммунной системы.
Материалы и методы обследования
Чтобы помочь ответить на этот вопрос, автор исследования Кэтрин О’Доннелл (Kathryn O’Donnell) с соавторами начали с общего взгляда на то, какие гены в немелкоклеточном раке легких могут служить регуляторами для производства PD-L1. Используя CRISPR, который действует как молекулярные ножницы для удаления определенных генов, исследователи по отдельности удалили 19 000 генов в клеточной линии немелкоклеточного рака легких человека. Затем ученые использовали флуоресцентное антитело к PD-L1, чтобы увидеть, в каких клетках было больше или меньше PD-L1. Это позволило ученым идентифицировать гены, которые обычно стимулируют продукцию PD-L1, или позитивные регуляторы, и те, которые блокируют продукцию PD-L1, или негативные регуляторы.
Результаты научной работы
Ученые обнаружили, что сильным ингибитором для производства PD-L1 является ген, называемый UROD, который играет ключевую роль в продуцировании гема. Это железосодержащее соединение необходимо для переноса кислорода в эритроцитах, но также ген необходим в других клетках для поддержания гомеостаза. Чтобы подтвердить эти результаты, исследователи использовали другие методы для удаления гена в клетках немелкоклеточного рака легких, чтобы повысить производство белка PD-L1. Когда опухоли, в которых истощался UROD, были имплантированы здоровым мышам, они росли значительно быстрее, чем опухоли у мышей, у которых иммунная система была подавлена. Эти данные свидетельствуют о том, что, активируя выработку PD-L1, этот ген ускоряет рак, подавляя противоопухолевый иммунитет. Дальнейшие эксперименты показали, что ингибирование гена включило путь, называемый интегрированной реакцией на стресс (ИРС), которую клетки широко используют для борьбы с различными стрессовыми условиями, такими как низкий уровень кислорода, воздействие токсинов или недостаток питательных веществ. В этих условиях клетки немелкоклеточного рака легких использовали специальный механизм, основанный на белке, известном как eIF5B, для увеличения продукции PD-L1. Исследователи обнаружили, что только стимуляция клеток этим единственным белком может ускорить выработку PD-L1, даже не влияя на синтез гена. Изучив базу данных генов, которые чрезмерно или недостаточно продуцируются при различных видах рака, ученые обнаружили, что ген, кодирующий eIF5B, часто перепроизводится при раке легких, и что это перепроизводство у пациентов с раком легких является маркером плохого прогноза.
«Разработка новых лекарственных препаратов, которые специально нацелены на белки, участвующие в создании PD-L1, может улучшить иммунотерапию рака», — объясняет автор исследования Шрути Суреш (Shruthy Suresh). «Изучение взаимосвязи между реакциями на стресс и уклонением от иммунитета раковых клеток является важным приоритетом для будущей работы».
Авторы другого исследования заявили, что кишечные бактерии могут повышать эффективность иммунотерапии рака.
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики ООО «ВеронаМед» (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей.
E-mail для связи – [email protected];
