Короткие токсичные РНК убивают клетки мозга и могут способствовать развитию болезни Альцгеймера – Nature Communications

Болезнь Альцгеймера приводит к значительной потере клеток головного мозга. Но события, вызывающие гибель нейронов, плохо изучены.

Новое исследование ученых системы здравоохранения Northwestern Medicine показывает, что вмешательство РНК может играть ключевую роль в развитии болезни Альцгеймера. Впервые ученые идентифицировали короткие нити токсичных РНК, которые способствуют гибели клеток мозга и повреждению ДНК в мозге, страдающем болезнью Альцгеймера и стареющем мозге. По данным ученых, количество коротких цепей защитных РНК уменьшается с возрастом, что может привести к развитию болезни Альцгеймера.

Исследование также показало, что пожилые люди с превосходной памятью (известные как SuperAgers) имеют большее количество защитных коротких нитей РНК в клетках мозга. SuperAgers — это люди в возрасте 80 лет и старше с объемом памяти на 20-30 лет моложе.

«Никто никогда не связывал активность РНК с болезнью Альцгеймера», — комментирует автор исследования Маркус Питер (Marcus Peter), профессор метаболизма рака в Медицинской школе Файнберга Северо-Западного университета (Northwestern University Feinberg School of Medicine). «Мы обнаружили, что в стареющих клетках мозга баланс между токсичными и защитными мРНК смещается в сторону токсичных».

Статья опубликована в научном журнале Nature Communications.

Открытие Северо-Западного университета может иметь значение не только для болезни Альцгеймера. 

«Наши данные дают новое объяснение тому, почему почти при всех нейродегенеративных заболеваниях люди десятилетиями живут без симптомов, а затем болезнь начинает проявляться постепенно, поскольку клетки с возрастом теряют свою защиту», — комментирует Питер.

Новый путь лечения

Результаты также указывают на новый способ лечения болезни Альцгеймера и, возможно, других нейродегенеративных заболеваний.

Болезнь Альцгеймера характеризуется прогрессирующим появлением бляшек бета-амилоида, тау-нейрофибриллярных клубков, рубцеванием и окончательной гибелью клеток головного мозга.

«Огромные инвестиции в разработку лекарственных препаратов от болезни Альцгеймера были сосредоточены на двух механизмах: уменьшении нагрузки амилоидными бляшками в мозге (что является отличительной чертой диагностики болезни Альцгеймера и от 70 до 80% усилий) и предотвращении фосфорилирования тау клубков», — добавляет Питер. «Однако методы лечения, направленные на уменьшение количества амилоидных бляшек, еще не привели к эффективному хорошо переносимому лечению.

«Наши данные подтверждают идею о том, что стабилизация или увеличение количества защитных коротких РНК в мозге может стать совершенно новым подходом к остановке или замедлению болезни Альцгеймера или нейродегенерации в целом».

Такие лекарственные препараты существуют, но их необходимо протестировать на животных моделях и усовершенствовать.

Следующим шагом в исследованиях Питера является определение на различных животных и клеточных моделях (а также в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера) точного вклада токсичных мРНК в гибель клеток, наблюдаемую при заболевании, и поиск лучших соединений, которые выборочно повышают уровень защитных мРНК или блокируют действие токсичных.

Что такое токсичные и защитные короткие РНК?

Вся наша генная информация хранится в виде ДНК в ядре каждой клетки. Чтобы превратить эту генную информацию в строительные блоки жизни, ДНК должна быть преобразована в РНК, которая используется клеточным механизмом для производства белков. РНК необходима для большинства биологических функций.

Помимо этих длинных кодирующих РНК, существует большое количество коротких РНК (мРНК), которые не кодируют белки. У них есть и другие важные функции в клетке. Один класс таких мРНК подавляет длинные кодирующие РНК посредством процесса, называемого РНК-интерференцией, который приводит к подавлению активности белков, которые кодируют длинные РНК.

Питер с соавторами теперь идентифицировали очень короткие последовательности, присутствующие в некоторых из этих мРНК, которые, если они присутствуют, могут убивать клетки, блокируя выработку белков, необходимых для выживания клеток, что приводит к их гибели. Их данные позволяют предположить, что эти токсичные мРНК участвуют в гибели нейронов, что способствует развитию болезни Альцгеймера.

Токсичные мРНК обычно ингибируются защитными мРНК. Один тип мРНК называется микроРНК. Хотя микроРНК играют множество важных регуляторных ролей в клетках, они также являются основным видом защитных мРНК. Они являются эквивалентом охранников, которые предотвращают попадание токсичных мРНК в клеточный механизм, осуществляющий интерференцию РНК. Но число охранников уменьшается с возрастом, что позволяет токсичным мРНК повреждать клетки.

Ученые проанализировали мозг мышей с болезнью Альцгеймера, мозг молодых и старых мышей, индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, полученные из нейронов нормальных людей (как молодых, так и пожилых) и пациентов с болезнью Альцгеймера, мозг группы пожилых людей старше 80 лет с объемом памяти, эквивалентным объему памяти людей от 50 до 60 лет, и несколько линий нейроподобных клеток, полученных из человеческого мозга, обработанных бета-фрагментами амилоида, вызывающими болезнь Альцгеймера.

Авторы другого исследования решили выяснить, почему женщины более склонны к развитию болезни Альцгеймера.