Механизм нарушения аллергического воспаления у детей может объяснить гигиеническую гипотезу

Гигиеническая гипотеза предполагает, что снижение воздействия микробных продуктов в наших чистых домах и окружающей среде — из-за улучшения санитарных условий — является основной причиной роста аллергических заболеваний дыхательных путей. Но как меньшее воздействие инфекционных агентов или паразитов может привести к росту астмы? В исследовании, опубликованном в журнале Immunity, Беатрис Леон (Beatriz León) с соавторами из Университета Алабамы в Бирмингеме (University of Alabama at Birmingham) нашли ответ на этот вопрос.

Актуальность проблемы

Около 10% детей школьного возраста в США в настоящее время страдают астмой, и почти у всех это заболевание начиналось в очень раннем детстве, до 5 лет. Астма характеризуется воспалением, спазмами мышц дыхательных путей и избыточным выделением слизи, что препятствует проходимости дыхательных путей и затрудняет дыхание. Наиболее распространенная форма, атопическая астма, вызывается вдыхаемыми аллергенами, такими как клещи домашней пыли, перхоть животных, грибковые споры и пыльца растений или деревьев.

Результаты научной работы

Ученые описывают механизм бронхиальной астмы на мышиной модели, который поддерживает гигиеническую гипотезу. Ученые обнаружили, что мыши в младенчестве нуждаются в более высоком воздействии бактериального эндотоксина, по сравнению со взрослыми мышами, чтобы избежать развития астмаподобных реакций на пылевых клещей. Без более высоких уровней микробного липополисахарида, или ЛПС, у детенышей мышей развилось аллергическое заболевание дыхательных путей после многократного воздействия клеща домашней пыли или аллергена HDM, и это окно восприимчивости к аллергическому заболеванию дыхательных путей было открыто только у детенышей мышей.

Исследователи Университета Алабамы подробно описали механизм, лежащий в основе этого окна восприимчивости, который затем может послужить основой для исследований заболеваний человека.
«Когда мы знаем механизм, мы можем вмешаться», — сказал Леон, автор исследования.

На мышиной модели воздействие аллергена HDM на дыхательные пути вызывает заболевание. Что интересно, если HDM давали одновременно с дозой бактериального ЛПС — одного из самых известных иммуногенных веществ — у мышей в этом случае астмаподобное заболевание не развивалось.

Ученые продолжили это наблюдение. Они обнаружили, что количество ЛПС, необходимое для предотвращения астмы, возникшей из-за аллергена HDM, сильно различалось у очень молодых мышей и взрослых мышей. Низкая доза ЛПС в сочетании с аллергеном HDM была достаточной для предотвращения астмы у взрослых мышей; но эта низкая доза не предотвращает астму у детенышей мышей. Вместо этого, очень молодым мышам требовалось в 10 раз больше ЛПС, чтобы предотвратить астму. Эти различные пороговые значения для подавления заболевания с помощью ЛПС привели исследователей в ходе длинной серии экспериментов к раскрытию механизма, вызывающего астму.

История сложна, потому что иммунные ответы у млекопитающих включают сложную цепь межклеточных контактов между иммунными клетками, миграцию некоторых из этих иммунных клеток по всему организму и запутанное «перекрестное взаимодействие» между клетками с использованием небольших белковых сигнальных соединений, называемых цитокины, которые взаимодействуют с клеточными рецепторами.
Конечной точкой для астмы, возникшей из-за аллергена HDM, является активация недифференцированных Т-клеток в патогенные Т-хелперные клетки 2, которые вызывают воспаление в дыхательных путях. Тем не менее, ученые обнаружили, что разные реакции ЛПС у младенцев и взрослых не были вызваны какой-либо разницей между Т-клетками младенцев или взрослых.

У взрослых мышей, подвергшихся воздействию аллергенов HDM и низкой дозы ЛПС, мигрирующие дендритные клетки — иммунные клетки, которые очищают антигены от аллергенов или инфекционных патогенов и представляют их Т-клеткам — ассоциировались с повышающей регуляцией фактора транскрипции T-bet в дендритные клетки, которые вызывали выработку сигнального соединения интерлейкина-12. Как следствие интерлейкина, недифференцированные Т-клетки, взаимодействующие с мигрирующими дендритными клетками у взрослых мышей, активировали фактор транскрипции T-bet, и этот шаг препятствовал дифференцировке Т-клеток в воспалительные Т-хелперные клетки 2 и, таким образом, предотвращался последующий патогенный аллергический ответ.

Напротив, мигрирующие дендритные клетки мышей-младенцев были не способны активировать фактор транскрипции T-bet и интерлейкин-12 в условиях низкого ЛПС.

Таким образом, недифференцированные Т-клетки, взаимодействующие с мигрирующими дендритными клетками у детей раннего возраста, не могли получать подавляющие сигналы интерлейкина-12 и не активировали фактор транскрипции T-bet. Без фактора транскрипции T-bet Т-клетки полностью дифференцируются в патогенные T-хелперные 2 клетки.

Оказалось, что различные ответы мигрирующих дендритных клеток обусловлены другим сигнальным белком клетки — альфа-фактором некроза опухоли. Взрослые быстро продуцировали этот цитокин в ответ на сенсибилизацию низкой дозой ЛПС, тогда как у детенышей мышей была нарушена способность продуцировать альфа-фактор некроза опухоли в ответ на ЛПС. Источник альфа-фактора некроза опухоли не был указан в исследовании, но косвенные данные указывают на некоторые типы белых кровяных клеток в легких.

«В совокупности, наши данные показывают, что ЛПС предотвращает T-хелпер-2-зависимые аллергические реакции с различными пороговыми значениями у взрослых и младенцев; поэтому высокое содержание ЛПС в переносимой по воздуху домашней пыли требуется для обеспечения защиты от аллергических заболеваний дыхательных путей, особенно в младенческом возрасте. Таким образом, наши данные обеспечивают правдоподобный механизм, лежащий в основе более высокой подверженности аллергическому воспалению дыхательных путей, наблюдаемому у детей, воспитанных в сверхчистых и дезинфицирующихся средах», — сказал Леон.

Авторы другого исследования утверждают, что астма связана с фактором риска сердечной недостаточности.

Приглашаем подписаться на наш канал в Яндекс Дзен


 
Рейтинг
( Пока оценок нет )
Руслан Хусаинов/ автор статьи
Должность - Главный редактор, автор статьей E-mail для связи - [email protected] Врач - ультразвуковой диагностики, детский травматолог-ортопед  г. Санкт-Петербург.
Понравилась статья? Поделиться с друзьями: