Многие перечисленные белки являются активными участниками процесса минерализации матрикса, время и место которой контролируется остеобластами путем регуляции концентрации ионов, белков, а также стимуляторов и ингибиторов различной природы. На начальных этапах костеобразующие клетки создают изолированную среду, свободную от ингибиторов кристаллизации и обогащенную некоторыми белками (костным сиалопротеином, остеопонтином, остеокальцином и др.), которые после секреции подвергаются сборке в быстро кальцифицирующиеся комплексы. Преципитация кристаллов гидроксиапатита происходит на протяжении нескольких скоротечных этапов, детали которых неизвестны. Установлено, что реакция преципитации возникает внутри везикул матрикса (гомогенная нуклеация) или на волокнах коллагена (гетерогенная нуклеация).
Минеральный обмен и костный метаболизм находятся под множественным эндо-, пара- и аутокринным контролем. Регуляторные факторы можно разделить на 4 группы: 1) кальцийрегулирующие гормоны; 2) системные гормоны; 3) ростовые факторы; 4) факторы костных клеток.
Центральное положение в регуляции обменных процессов в костной ткани занимают паратгормон, кальцитонин и кальцитриол. Рецепторы к паратгормону (ПТГ) имеются на остеобластах и отсутствуют на остеокластах. Тем не менее ПТГ in vivo повышает количество и активность остеокластов, выражающуюся в появлении «гофрированного края». Очевидно, действие ПТГ опосредовано остеобластами, которые участвуют в процессах пролиферации и дифференцировки остеокластов. ПТГ оказывает прямое влияние на остеобласты путем связывания с мембранными рецепторами, вызывая увеличение концентрации цАМФ, Са и метаболитов фосфатидилинозитола.
Описано несколько механизмов паратгормонзависимого влияния остеобластов на костную резорбцию. ПТГ стимулирует секрецию в остеобластах нейтральной коллагеназы, которая растворяет протективный слой матрикса, покрывающий минерализованную кость, что подготавливает ее поверхность для остеокластической резорбции. ПТГ также снижает синтез остеобластами коллагена I типа, ЩФ, ОК, остеопонтина, результатом чего становится снижение интенсивности костного формирования. Однако эффекты ПТГ не ограничиваются активацией костной резорбции: в определенных условиях он может оказывать на скелет анаболическое действие, условием которого является прерывистое назначение препарата. Так, различными авторами показано, что интермиттирующее введение ПТГ повышает уровни коллагена, щелочной фосфатазы, остеокальцина и других маркеров костеобразования как в органной культуре, так и in vivo. Механизм стимуляции ПТГ костного формирования ясен не до конца. Вероятно, он может быть связан с увеличением синтеза в остеобластах инсулиноподобных факторов роста, а также с увеличением количества клеток остеобластной линии.
Кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол – 1,25(OH)2D3) – активный метаболит витамина D, образуется после ряда превращений поступающего с пищей эргокальциферола (витамин D2) или синтезируемого в коже холекальциферола (витамин D3). Оба предшественника переносятся в печень, где при участии 25-гидроксилазы превращаются в кальцидиол (гидроксихолекальциферол – 25(OH)D3), Следующий этап метаболизма происходит в эпителии проксимальных почечных канальцев, где образуются два метаболита: под воздействием 1 а-гидроксилазы – кальцитриол, а под влиянием 24К-гидроксилазы – 24R,25(OH)2D3. С места синтеза кальцитриол транспортируется в кишечник, где стимулирует синтез Са-связывающего белка каль- биндина D, облегчающего транспорт Са2+ внутрь клеток. Отсюда через базальный клеточный полюс при участии Са2+-АТФазы ионы кальция попадают в кровоток. Помимо абсорбции пищевого кальция, кальцитриол стимулирует в тонкой кишке транмембранный перенос Р.
Рецепторы кальцитриола найдены также на остеобластах, в которых он модулирует экспрессию генов коллагена I типа, ЩФ, ОК, остеопонтина. Вместе с ПТГ кальцитриол стимулирует костную резорбцию, способствуя дифференцировке клеток-предшественников в остеокласты. Кальцитриол рассматривается как быстродействующее соединение, которое играет основную роль в усилении всасывания кальция и его доставке в ткани. Напротив, 24R,25(OH)2D3 – медленно, но долговременно действующее соединение, контролирующее образование и минерализацию костного матрикса.
Главной мишенью для кальцитонина (КТ) является костная ткань. КТ – мощный и быстрый ингибитор остеокластической активности: in situ он вызывает исчезновение гофрированного края уже через полчаса после введения. Остеокласты имеют большое количество рецепторов к КТ, до 300000 на одной клетке. Эффекты КТ не ограничиваются влиянием на остеокласты. In vitro КТ стимулирует включение Н-тимидина в ДНК и Н-пролина в коллаген эмбриональных клеток свода черепа. КТ способен блокировать действие кальцитриола на обмен Са в костях, параллельно увеличивая его абсорбцию в тонкой кишке. Наряду с этим, КТ обладает выраженным анальгетическим действием, сопоставимым с эффектами нестероидных противовоспалительных средств или еще более сильных анальгетиков. Наиболее вероятным механизмом уменьшения боли является стимуляция кальцитонином синтеза эндорфинов.
Регуляция костного метаболизма осуществляется также целым рядом системных гормонов и локальных медиаторов, к числу которых относятся эстрогены и андрогены, глюкокортикоиды и гормон роста, тироксин и ретиноиды, инсулин и простагландины, оксид азота и мелатонин, ростовые факторы, цитокины. К большинству этих факторов имеются рецепторы на остеобластах и остеокластах, благодаря чему они играют большую роль в созревании и дифференцировке костных клеток, секреции органического матрикса, регуляции процессов костного ремоделирования.
Основными медиаторами инициации остеобластогенеза являются костные морфогенетические белки. КМБ-2 и КМБ-4 стимулируют транскрипцию генов, кодирующих транскрипционные факторы: остеобласт- специфический фактор транскрипции 2 (Osf-2) и ядерный связывающий фактор al (Cbfal). Последний, в свою очередь, активирует остеобластспецифические гены остеопонтина, костного сиалопротеина, коллагена I типа и ОК. Другие факторы, такие как ТФРр, ТрФР, ИФР, ФРФ, ЭФР, также обладают способностью стимулировать дифференцировку остеобластов.
Сравнительно недавно был обнаружен селективный стимулятор образования остеокластов – лиганд рецептора активатора ядерного фактора каппа В (остеопротегерин-лиганд) – RANKL. RANKL представляет собой цитокин семейства ФИО, продуцируется остеобластами и активированными Т- лимфоцитами и играет ключевую роль в дифференцировке и активации остеокластов, следовательно, его гиперэкспрессия сопровождается резорбцией костной ткани и потерей костной массы. RANKL связывается со специфическим рецептором RANK, расположенным на предшественниках остеокластов, и запускает процесс их созревания. Основным ингибитором дифференцировки остеокластов является остеопротегерин, белок семейства рецепторов ФНО, также известный как остеокластингибирующий или остео- кластсвязывающий фактор. Являясь «ловушкой» RANKL, ОПТ предотвращает его связывание с рецептором, тем самым ингибируя мобилизацию, пролиферацию и активацию остеокластов. Наряду с системой RANKL/RANK, к стимуляторам костной резорбции относятся интерлейкины- 1, 6, ФНОа, фактор ингибирования лейкозных клеток и др..
Таким образом, костная ткань является динамичной, постоянно обновляющейся структурой, метаболизм которой регулируется сложной мультикомпонентной системой. Молекулярные механизмы, лежащие в основе сопряжения процессов кос тного формирования и резорбции, вплоть до настоящего времени идентифицированы не окончательно. Нарушение функционирования этой системы способно привести к возникновению и развитию различных патологических процессов в костной ткани, наиболее распространенным среди которых является остеопороз.
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей
E-mail для связи – [email protected];
Для отправки комментария необходимо войти на сайт.