Известно, что некоторые гены вызывают рак, и новое исследование показывает, почему: мутации в некодирующих областях становятся функциональными, изменяя количество информационной РНК или мРНК и потенциально способствуя пролиферации клеток. Еще более удивительно то, что количество мутаций в этих регионах может предсказать продолжительность выживания пациентов при определенных типах рака.
Большинство генов представляют собой последовательность ДНК, содержащую рецепты производства белков. Белки, в свою очередь, представляют собой цепочки аминокислот, которые организм использует для передачи сигналов между клетками, построения и восстановления тканей, а также для бесчисленного множества других функций, необходимых для жизни. Внутри этих генов определенные области непосредственно транслируются в белки, тогда как другие, называемые некодирующими областями, не участвуют напрямую в производстве белков.
Но эти молчаливые, некодирующие регионы далеко не ленивы. Они действуют во многом подобно баскетбольному тренеру во время игры, направляя активные области гена либо усиливать, либо подавлять их экспрессию, тем самым играя решающую регуляторную роль.
Мутации в этих некодирующих областях относительно распространены, однако когда-то считалось, что они оказывают минимальное влияние на функции организма, поскольку не меняют рецепт белка. Но что происходит с их регуляторными обязанностями, когда происходит мутация?
У исследователей из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе теперь есть ответ. Мутации в этих некодирующих областях относительно распространены, однако когда-то считалось, что они оказывают минимальное влияние на функции организма, поскольку не меняют рецепт белка. Однако ученые из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе сделали важное открытие: эти мутации приводят к выработке аномального количества мРНК. мРНК служит курьером ДНК, перенося программу производства белка из ядра клетки в цитоплазму, где синтезируются белки.
Когда мутации вызывают изменения в уровнях мРНК, это может привести либо к избытку, либо к дефициту производства белка, что сродни кулинарной катастрофе, когда в рецепте чайная ложка ошибочно принимается за чашку соли. Поскольку рак предполагает неконтролируемый рост клеток, обилие мРНК может активировать (или не ингибировать) пролиферацию клеток, что в конечном итоге приводит к опухолям и раку.
Исследователи сделали это открытие, синтезировав тысячи мутаций в полностью функционирующие ДНК-репортеры — своего рода ген, который помогает ученым изучать, что экспрессирует ген — которые они поместили в клетки, а затем проанализировали полученные изменения в количестве мРНК. Результаты исследования были опубликованы в научном журнале Nature Communications.
«Прогнозировать результаты мутаций в кодирующих белок регионах относительно просто, но понимание функций мутаций в некодирующих регионах представляет собой серьезную проблему», — сказал соавтор исследования Синьшу «Грейс» Сяо (Xinshu ‘Grace’ Xiao), профессор интегративной биологии и физиологии Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе. «Мы разработали высокопроизводительный эксперимент, способный одновременно оценивать широкий спектр мутаций».
Некоторые некодирующие мутации настолько редки, что встречаются лишь у нескольких человек. Плюс у каждого человека имеются свои уникальные мутации. Редкие мутации сложно изучать, поскольку их редкость означает, что их трудно получить в статистически значимых количествах.
«Мы сосредоточились на этих плохо изученных редких мутациях, потому что с помощью нашего метода мы можем генерировать любое их количество, предлагая беспрецедентную возможность выяснить, что они делают», — сказал Сяо.
Это исследование привело к совершенно непредвиденному открытию: многие из редких функциональных мутаций были связаны с генами, связанными с путями развития рака.
Это открытие подтолкнуло ученых к выделению генов, которые, как известно, вызывают рак. Эти пресловутые гены-возбудители рака имеют множество соматических мутаций – приобретенных в течение жизни человека, а не в результате наследования – в некодирующих областях, которые еще не изучены. Команда ученых повторила свои эксперименты, на этот раз проверив 11 929 соматических мутаций в 166 генах, вызывающих рак.
Они обнаружили, что большая часть — 33% — соматических мутаций в некодирующих областях 155 из 166 протестированных генов-возбудителей рака может изменить содержание мРНК. Но группа Сяо на этом не остановилась. Они тщательно изучили базу данных о раке, чтобы найти пациентов, у которых были эти редкие мутации, модулирующие мРНК, и нашли много людей.
«Количество функциональных мутаций в нетранслируемых областях может предсказать выживаемость пациентов при определенных типах рака», — сказал Тин Фу (Ting Fu), первый автор статьи и научный сотрудник лаборатории Сяо. «Мы назвали этот показатель «бременем нетранслируемых опухолевых мутаций», или uTMB, и обнаружили особенно поразительную связь между uTMB и плоскоклеточным раком легких, а также плоскоклеточным раком головы и шеи».
Это понимание открывает новые возможности для разработки инструментов прогностического тестирования. Рассчитывая uTMB для отдельных пациентов, специалисты в области здравоохранения могут получить ценные прогнозы относительно результатов выживаемости, которые помогут выбрать наиболее эффективные варианты лечения.
Полученные результаты также сигнализируют о новом многообещающем направлении исследований механизмов регуляции генов, участвующих в развитии рака. Понимание того, как эти мутации влияют на количество мРНК – и, как следствие, на выработку белка – может пролить свет на сложные процессы, которые способствуют прогрессированию рака.
«Наша следующая цель — раскрыть точные регуляторные механизмы, с помощью которых эти мутации функционируют в раковых клетках. Учитывая их влияние на уровни мРНК, лежащие в их основе механизмы могут иметь решающее значение для улучшения лечения рака», — подчеркнул Сяо.
Литература:
Ting Fu et al, Massively parallel screen uncovers many rare 3′ UTR variants regulating mRNA abundance of cancer driver genes, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-46795-7
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики АО «СЗМЦ» (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей
E-mail для связи – [email protected];
