Новая терапевтическая возможность лечения резистентной злокачественной меланомы

Группа исследователей, в составе которой Пьер Клоз (Pierre Close), сотрудник организации WELBIO в институте ULiège GIGA, и Франческо Рапино раскрыли новую терапевтическую возможность лечения злокачественной меланомы, которая приобрела устойчивость к целенаправленной терапии.

Актуальность проблемы

В сотрудничестве с исследователями из научно-исследовательского института (VIB) во Фландрии, Бельгия, ученые обнаружили, что злокачественная меланома может перепрограммировать механизмы синтеза белка и стать зависимой от нового семейства ферментов, которые изменяют РНК во время приобретенной резистентности. Поразительно, что ингибирование этих молекул взаимодействует с целенаправленной терапией для создания мощного противоопухолевого эффекта. Эти новые результаты, опубликованные в научном журнале Nature, будут ключевыми в разработке диагностики и лечения меланомы.

 

Материалы и методы обследования

Резистентность к лечению является основной проблемой в терапии агрессивных видов рака, таких как злокачественная меланома. Повышение резистентности связано со способностью опухолевых клеток обойти эффекты лечения. Для того, чтобы выжить, раковые клетки формируют ряд механизмов адаптации за счет перестройки фундаментальных процессов. Среди них перепрограммирование трансляции мРНК способствует экспрессии белков, необходимых для развития опухоли. Лаборатория Клоза изучает вклад модификации тРНК в развитие рака через регуляцию селективной транскрипции мРНК в течение нескольких лет, раскрывая их центральную роль в инициировании опухоли и метастатическом потенциале.

Результаты научной работы

Модификация определенных молекул тРНК регулирует избирательный перенос мРНК и влияние на экспрессию белка. Ученые обнаружили, что меланома, которая несет мутацию BRAF (V600E), обнаруженную более чем у 50% пациентов с меланомой, связана с ферментами, модифицирующими вобулирующие уридиновые тРНК (U34-tRNA).

Франческа Рапино (Francesca Rapino), соавтор исследования, сказал : «Наши исследования показали, что вобулирующие ферменты модификации уридин-тРНК повышены в клинических образцах меланомы и очень слабо выражены в меланоцитах, нормальных клетках, продуцирующих меланин. Поразительно, что  ингибирование этого семейства ферментов привело к очень мощной и специфической гибели клеток в меланоме BRAF(V600E), но не оказало влияние на меланоциты. Это очень специфическое влияние привело нас к мысли, что эти энзимы играют важную роль в развитии меланомы».

Растущие опухоли меланомы адаптируют свой метаболизм и используют глюкозу (сахар) в качестве источника энергии. Ученые из Университета Льежа продемонстрировали, что ферменты U34-тРНК являются ключевыми для экспрессии белков, участвующих в метаболизме глюкозы.

Pierre Close (WELBIO, ULiège): «Используя образцы пациентов с меланомой, мы обнаружили, что ферменты U34-tRNA необходимы для поддержания метаболизма глюкозы. Поэтому ингибирование этих ферментов предотвращает метаболизм глюкозы в клетках меланомы и ограничивает их энергетический потенциал. Вследствие этого рост и выживаемость клеток меланомы сильно снижается после ингибирования ферментов U34-tRNA. Мы обнаружили, что приобретенная устойчивость к целенаправленной терапии, которая сильно ограничивает клиническую пользу лечения злокачественной меланомы, предотвращается ингибированием ферментов U34-tRNA. Другими словами, ингибирование этих ферментов приводит к целенаправленному  блокированию роста злокачественной меланомы».

Выводы

Эта работа показала клинический потенциал ингибирования ферментов U34-tRNA в качестве лечения злокачественной меланомы человека, болезни, которая остается чрезвычайно трудной для лечения. Дальнейшие исследования потребуются для того, чтобы прочно установить реальную клиническую пользу такого подхода и разработать терапевтические инструменты, которые могли бы достичь этой цели.

Авторы другого исследования утверждают, что кишечная микрофлора поможет в лечении меланомы.