С 2003 года, когда завершился Проект «Геном человека», мы получили первый «черновик» последовательности нашего генома — правда, взятый из совсем небольшой группы людей. Но вот что интересно: спустя четыре года, в 2007-м, родилась идея, амбициозная до невозможности — секвенировать целых тысячу геномов, а на деле получилось даже больше. К 2015 году в рамках Проекта 1000 геномов были опубликованы данные более чем 2,5 тысяч человек разных этнических групп.
Эти два мегапроекта — словно кирпичики в фундаменте знаний о том, что же делает нас такими уникальными, и как устроена наша биология. Но наука не стоит на месте, верно? И вот спустя десять лет, учёные из Европейской лаборатории молекулярной биологии (EMBL) и их коллеги берутся за более глубокий разбор этого колоссального массива данных, используя технологии, которые в далёком 2015-м были просто фантастикой.
Итог — сразу две публикации в престижном журнале «Nature», которые, если вдуматься, дают нам, пожалуй, самый полный обзор человеческого генома на сегодня.
Что изменилось?
«Пятнадцать лет назад мы могли читать лишь короткие кусочки ДНК, что не позволяло собрать весь геном целиком, — поясняет Ян Корбель (Jan Korbel), руководитель группы и временный руководитель в EMBL Хайдельберг (EMBL Heidelberg), — зато было достаточно для того, чтобы изучать генетические вариации в крупных участках».
Но — и это ключевой момент — за последние пять лет на рынке появились новые технологии, способные читать длинные цепочки ДНК, позволяя собирать геном целиком и тщательно изучать любые его участки. Эти методы называют длинным чтением (long-read sequencing). С их помощью в EMBL уже продвигались в понимании рака и даже экологических процессов.
«Хотелось использовать этот мощный инструмент для изучения человеческих генетических различий», — говорит Корбель.
В чём суть генетической вариации?
Вариации — это не просто маленькие отличия в буквах генетического кода, хотя и они бывают — иногда лишь один или пара нуклеотидов. Гораздо серьёзнее — крупные перестановки, удаление или повторения целых длинных участков ДНК, а также инверсии — когда цепочка буквально «переворачивается» наоборот.
Такие структурные вариации — не редкость, и, что важно, часто связаны с болезнями, включая рак. Карты этих вариаций — незаменимый инструмент, ведь они показывают, где и как «сбой» может произойти в геноме.
Два новых подхода — две публикации
Первая работа охватила 1019 геномов из базы Проекта 1000 геномов, представляющих 26 популяций с пяти континентов. Сотрудничая с Зигфридом Шлойснигом (Siegfried Schloissnig) из Института молекулярной патологии (IMP) Вена (Vienna), команда создала подробные карты структурных вариаций.
Плюс к этому — они расширили эталонную графовую модель человеческого пангенома более чем в двадцать раз по сравнению с графом из 44 геномов, который был опубликован в 2023 году Проектом человеческого пангенома.
Важное участие приняли и команды Эвана Бирни (Ewan Birney) и Сары Хант (Sarah Hunt) из EMBL-EBI, а также Бернардо Родригес Мартин (Bernardo Rodríguez Martín) из Центра геномного регулирования (CRG), Испания.
«Оригинальная карта 1000 геномов показала, где у людей встречаются вариации, что позволило искать связи с распространёнными болезнями, — объясняет Хант. — Но тогда упор делался на мелкие варианты, хотя мы уже знаем, что крупные вариации тоже влияют на здоровье. Новая карта более детальна и поможет выявлять новые генетические связи с болезнями».
Вторая работа — меньше, но глубже
Вторая публикация — совсем другой масштаб. Тут всего 65 человек, но применили сразу несколько мощных методов секвенирования, чтобы собрать самые полные геномы, которые когда-либо создавали.
Некоторые хромосомы были собраны целиком, от конца до конца — и это впечатляет, учитывая, что хромосомы насчитывают сотни миллионов «букв» ДНК. В этом проекте принимали участие ведущие учёные из США, объединённые в Консорциум структурных вариаций человеческого генома.
«Этот консорциум — собрание экспертов из разных областей и техник, и он наглядно демонстрирует, как международное сотрудничество открывает новые горизонты, — говорит Хант. — Мы заглянули туда, куда раньше не могли — в сложные и повторяющиеся части генома, создав инструментарий для анализа последующих геномов».
Что говорят учёные?
«Первое исследование — большой охват с меньшей глубиной, второе — наоборот. Вместе они дополняют друг друга», — резюмирует Корбель.
Такой набор данных — настоящая кладезь для медицины, ведь на его основе легче определять болезненные варианты. В одном из экспериментов учёные показали, что использование карты из 1019 геномов существенно улучшает точность поиска болезнетворных мутаций.
Открытия и новые загадки
К примеру, работа с большой выборкой выявила новый механизм, как так называемые транспозоны (те самые «прыгающие гены») могут переносить участки ДНК по всему геному, создавая вариации.
Малая же выборка раскрыла тайны трудноизучаемых участков — центромер, где хромосомы сцепляются при делении (знаменитая «Х»-форма). Нарушения в этих местах связаны с иммунными расстройствами и даже онкологией.
«Обе работы подчёркивают важность повторяющихся участков ДНК, которые раньше оставались в тени из-за своей сложности, — добавляет Бернардо Родригес Мартин (Bernardo Rodríguez Martín), ныне руководитель группы в CRG, и соавтор одной из статей».
Новый ресурс для всего научного сообщества
Самое приятное — эти данные теперь открыты для всех учёных мира. Вдобавок исследователи разработали новые методы анализа, способные работать с таким масштабом данных, который раньше был недоступен.
«Мы создали исчерпывающий и клинически важный ресурс, позволяющий понять, как формируются генетические вариации и что на них влияет, — резюмирует профессор Тобиас Маршалл (Tobias Marschall) из Университета Генриха Гейне (Heinrich Heine University Düsseldorf), соавтор обеих работ. — Это пример коллаборации, открывающей новые горизонты в науке о геноме и шаг к созданию полноценного человеческого пангенома».
Вот так — будто разгадали загадку изнутри, подарив миру гораздо более чёткое понимание наших генетических основ. Век технологий — он такой: чутье, терпение и чуть-чуть волшебства.
Литература:
Complex genetic variation in nearly complete human genomes, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-09140-6. www.nature.com/articles/s41586-025-09140-6
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики ООО «ВеронаМед» (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей.
E-mail для связи – xuslan@yandex.ru;
