Новый статистический инструмент раскрывает скрытые генетические механизмы сложных заболеваний

Совместная работа учёных из Университета Райса (Rice University), Бэйлорского колледжа медицины (Baylor College of Medicine) и Неврологического исследовательского института Яна и Дэна Данкана при Детской больнице Техаса (Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute at Texas Children’s Hospital) привела к появлению метода, который обещает серьёзно изменить подход к изучению и классификации сложных заболеваний.

Новый инструмент назвали Causal Pivot. Суть его в том, что он позволяет вычислять скрытые генетические факторы болезни и разделять пациентов на более точные подгруппы — не по симптомам, а по настоящим биологическим причинам их состояния. Работа опубликована в журнале «American Journal of Human Genetics».

Почему это важно

Если говорить проще, одно и то же заболевание у разных людей может возникать по совершенно разным причинам. Возьмём, например, болезнь Паркинсона или рак молочной железы: у кого-то болезнь вызвана тысячами мелких вариаций ДНК, у других — одной-единственной, но крайне разрушительной мутацией в ключевом гене. Раньше крупные генетические исследования, как правило, сглаживали такие различия: всё усреднялось, и уникальные «пути» к болезни терялись в статистике.

Чад Шоу (Chad Shaw), статистик и научный сотрудник сразу в двух организациях — в Университете Райса (Rice University) и Бэйлорском колледже медицины (Baylor College of Medicine), а также профессор в NRI, поясняет:

«Не все приходят к болезни одинаковым маршрутом. Causal Pivot как раз и создан, чтобы выявлять эти маршруты и группировать пациентов по истинным биологическим признакам. Это фундаментальный шаг к персонализированной генетической медицине».

Как это работает

Метод основывается на так называемом полигенном рисковом индексе (polygenic risk score, PRS) — показателе, который суммирует эффект многих распространённых генетических вариантов. Causal Pivot использует его как точку отсчёта и проверяет, не скрываются ли за болезнью редкие мутации, действующие более мощно.

Идея проста, но изящна: если у кого-то болезнь действительно вызвана редкой мутацией, то у него PRS будет ниже среднего — ведь сама мутация уже «подтолкнула» организм в сторону болезни. Инструмент переводит эту концепцию в строгий статистический тест и позволяет не только находить такие подгруппы, но и оценивать силу их влияния.

Есть ещё один плюс: в отличие от традиционных геномных исследований, где нужны данные и больных, и здоровых, Causal Pivot может работать только с «кейсами» — то есть пациентами. Это особенно ценно там, где контрольных групп просто нет: редкие болезни, отдельные клинические испытания, нежелательные лекарственные реакции.

Проверка на больших данных

Чтобы доказать, что метод работает, исследователи взяли данные UK Biobank — более полумиллиона добровольцев с генетическими и медицинскими данными.

На трёх известных парах ген–болезнь всё сработало как часы:

  • варианты LDLR при очень высоком уровне холестерина,
  • мутации BRCA1 при раке молочной железы,
  • изменения GBA1 при болезни Паркинсона.

Сигналы были чёткими и совпадали с тем, что уже известно биологии. Никаких ложных срабатываний — например, на «безобидных» синонимичных вариантах.

Дальше пошли ещё глубже: исследовали болезнь Паркинсона и особый путь утилизации клеточного «мусора» — лизосомный. Оказалось, что редкие мутации в нескольких генах этой системы могут суммироваться и создавать альтернативный «маршрут» к болезни.

Взгляд в будущее

«Это меняет правила игры», — утверждает Шоу. По его словам, теперь можно разрабатывать тесты и лекарства, которые будут подбираться не «по диагнозу», а по конкретному механизму, вызвавшему болезнь.

Джон Бельмонт (John Belmont), научный сотрудник в области молекулярной и клинической генетики из Бэйлорского колледжа медицины (Baylor College of Medicine), добавляет:

«У каждого человека больше пяти миллионов генетических вариантов. Традиционные методы анализа с этим просто не справляются. Новый подход позволяет врачу учитывать конкурирующие факторы болезни и видеть картину гораздо яснее».

Не менее восторженно отозвался и Джошуа Шульман (Joshua Shulman), профессор неврологии и молекулярной генетики в Бэйлорском колледже медицины (Baylor College of Medicine) и сопредседатель NRI:

«Работа Шоу и его команды создаёт модель, которая объединяет редкие и распространённые варианты в едином анализе. Мы надеемся применить её и к изучению болезни Альцгеймера».

И не только про гены

Исследователи уверены: метод можно адаптировать и за пределами генетики. В качестве «пивота» можно использовать что угодно — биомаркер, воздействие внешней среды, даже данные медицинской визуализации. И тогда Causal Pivot превратится в универсальный поисковик причин заболеваний.

Заключение

Наука в очередной раз доказала: за одинаковым диагнозом могут скрываться совершенно разные болезни. И чтобы действительно лечить, а не просто подбирать таблетки «на удачу», придётся смотреть глубже. Теперь у исследователей есть инструмент, который помогает это делать.


Литература:
Chad A. Shaw et al, The Causal Pivot: A structural approach to genetic heterogeneity and variant discovery in complex diseases, The American Journal of Human Genetics (2025). DOI: 10.1016/j.ajhg.2025.07.012

Medical Insider