За последние годы лечение ревматоидного артрита (РА) прошло долгий путь. Во многих случаях целый ряд лекарственных препаратов теперь может успешно успокоить воспалительные клетки, вызывающие отек и боль, когда они проникают в ткани вокруг суставов.
Тем не менее, по какой-то причине около 20% пациентов с болезненными и заметно опухшими суставами постоянно не получают облегчения от нескольких курсов приема даже самых сильных из этих противовоспалительных препаратов.
Хирургические вмешательства, направленные на удаление воспаленной ткани, показали, почему так происходит.
«В некоторых случаях их суставы на самом деле не воспалены», — говорит старший автор исследования Дана Оранж (Dana Orange), научный сотрудник кафедры клинических исследований в Лаборатории молекулярной нейроонкологии Рокфеллера (Rockefeller’s Laboratory of Molecular Neuro-oncology). «У этих пациентов, если вы нажмете на сустав, он станет мягким и толстым на ощупь, но это не вызвано проникновением иммунных клеток. У них наблюдается чрезмерный рост тканей, но без воспаления. Так почему же они испытывают боль?»
В новой научной статье, опубликованной в журнале Science Translational Medicine, она и ее коллеги предлагают объяснение этому. У этих пациентов имеется набор из 815 генов, которые активируют аномальный рост сенсорных нейронов в тканях, смягчающих пораженные суставы.
«Эти 815 генов перестраивают сенсорные нервы, что объясняет, почему противовоспалительные препараты не облегчают боль у этих пациентов», — говорит Оранж. Результаты исследования могут привести к новым методам лечения.
Загадочный разрыв
Ревматоидный артрит – сложное хроническое заболевание. Его симптомы — скованность, болезненность, отек, ограниченность движений и боль — медленно проявляются в руках, запястьях, стопах и других суставах. Оно возникает симметрично (например, не только в одной руке, но и в обеих) и спорадически, с нерегулярными обострениями. Также при этом заболевании распространены сильная усталость и депрессия.
Большинство случаев РА вызваны продуктами иммунных клеток, такими как цитокины, брадикинины или простаноиды, которые проникают в синовиальную оболочку — мягкую ткань, выстилающую суставы, — где они связываются с чувствительными к повреждению болевыми рецепторами. Лекарственные препараты, нацеленные на иммунные медиаторы, сделали РА гораздо более переносимым заболеванием для большинства, но те, кто страдает от разрыва между воспалением и болью, не получили никакой пользы.
Врачи часто прописывают этим пациентам лекарственное средство после применения противовоспалительного препарата в абсолютно бесплодной попытке принести облегчение. В результате «мы назначаем некоторым пациентам множество препаратов, которые вызывают иммуносупрессию, но у нас мало шансов улучшить их симптомы», — говорит Оранж.
Она и ее коллеги искали ответы в генах, выраженных в образцах суставных тканей этих пациентов.
Генетические виновники
Исследователи изучили образцы тканей и сообщения о боли 39 пациентов с РА, у которых была боль, но небольшое воспаление. Они также разработали анализ машинного обучения, в рамках которого они придумали идентификацию модуля экспрессии генов на основе графов (GbGMI).
GbGMI тестирует все возможные комбинации генов в наборе данных, чтобы определить оптимальный набор генов, которые вместе связаны с целевым клиническим признаком — в данном случае с болью.
Используя секвенирование РНК, ученые обнаружили, что из 15 000 генов, выраженных в образцах тканей, около 2200 имели повышенную экспрессию у 39 пациентов. Используя GbGMI, они идентифицировали 815 генов, которые вместе связаны с сообщениями пациентов о боли.
«Это сложная проблема, потому что у нас имеется большое количество генов, но ограниченное количество пациентов», — говорит старший соавтор исследования Фей Ван (Fei Wang), профессор наук о здоровье населения и директор-основатель Института искусственного интеллекта для цифрового здравоохранения в Медицинском университете Вейла Корнелла (Institute of Artificial Intelligence for Digital Health at Weill Cornell Medicine). «Графический подход, который мы использовали, эффективно исследовал коллективные связи между набором генов и болью, о которой сообщают пациенты».
Анализ секвенирования отдельных клеток показал, что из четырех типов фибробластов в синовиальной ткани фибробласты CD55+ демонстрируют самую высокую экспрессию генов, связанных с болью. Клетки CD55+, расположенные во внешней синовиальной оболочке, секретируют синовиальную жидкость, обеспечивающую движение суставов без трения. Они также экспрессировали ген NTN4, который кодирует белок под названием Нетрин-4. Белки семейства нетринов направляют пути роста аксонов и способствуют росту новых сосудов.
Удивительные пути боли
Как выяснилось, эти гены участвуют в путях, которые важны для роста аксонов нейронов. Сенсорные нейроны, являющиеся ключом к ощущениям, получают и передают информацию в центральную нервную систему. Аксоны — это усики, которые отходят от них в ткани.
«Это привело нас к гипотезе, что, возможно, фибробласты производят вещества, которые изменяют рост сенсорных нервов», — говорит Оранж.
Но какую роль белок играл в ощущении боли?
Чтобы выяснить это, они вырастили нейроны in vitro, а затем облили их нетрином-4, что вызвало прорастание и разветвление болевых рецепторов CGRP+ (ген-родственный пептид). Она отмечает, что впервые было показано, что нейтрино -4 изменяет рост болевых нейронов.
Визуализация синовиальной ткани РА также выявила переизбыток кровеносных сосудов, которые питают новые клетки. Эти сосуды были окружены CGRP+ сенсорными нервными волокнами и росли в направлении выстилающих фибробластов в областях чрезмерного роста ткани или гиперплазии. Этот процесс, вероятно, приводит к образованию мягкой опухоли, которую многие ревматологи и хирурги принимают за воспаление.
Лучшие лекарственные препараты
В будущем исследователи планируют изучить другие продукты, которые могут производить фибробласты и которые могут повлиять на рост болевых нейронов. Они также изучат другие типы сенсорных нервов, которые могут быть при этом затронуты.
«Мы изучали один тип, но их около дюжины. Мы не знаем, все ли нервы поражаются одинаково. И мы не хотим блокировать все ощущения. Сенсорные нервы важны для понимания того, что следует избегать определенных движений и например, положение вашего сустава в пространстве», — говорит Оранж.
«Мы хотим углубиться в эти детали, чтобы, надеюсь, мы смогли бы придумать другие методы лечения для пациентов, у которых нет сильного воспаления. Прямо сейчас они принимают лекарственные препараты, которые могут стоить 70 000 долларов в год, но у них нет шансов на успех». Мы должны лучше работать, чтобы предоставить правильное лекарственное средство нуждающемуся в нем пациенту».
Литература:
Zilong Bai et al, Synovial fibroblast gene expression is associated with sensory nerve growth and pain in rheumatoid arthritis, Science Translational Medicine (2024). DOI: 10.1126/scitranslmed.adk3506
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей
E-mail для связи – [email protected];
