Препарат, блокирующий глутамин, замедляет рост опухоли

Препарат, разработанный учеными из Школы медицины Университета Джонса Хопкинса (Johns Hopkins University School of Medicine), блокирует метаболизм глутамина, замедляет рост опухоли, изменяя ее микроокружение и способствует выработке прочных и высокоактивных противоопухолевых Т-клеток. Результаты исследования опубликованы в научном журнале Science.

Материалы и методы обследования

Ученые протестировали пролекарство DON, получившее название JHU083, на мышиной модели рака толстой кишки, лимфомы и меланомы.

Результаты научной работы

Пролекарственная форма антагониста глутамина DON была разработана таким образом, чтобы активная форма препарата функционировала в опухоли. По мнению автора исследования Джонатана Пауэлла (Jonathan Powell, теоретически, это соединение может быть использовано при широком спектре типов рака. Критическая роль глутамина в стимулировании метаболизма необходима для невероятного роста опухоли. В исследовании выявляются удивительные различия в метаболических путях, с помощью которых получают энергию раковые клетки и эффекторные Т-клетки, пути, которые ранее считались очень похожими. По словам Пауэлла, эти различия могут быть использованы в качестве метаболического контрольного пункта при лечении рака.

«Ориентируясь на метаболизм глутамина, мы не только смогли ингибировать рост опухоли и изменить микроокружение опухоли, но и изменить Т-клетки таким образом, чтобы мы заметно усилили иммунотерапию рака», – объясняет Пауэлл.

По словам Пауэлла, хотя метаболизм глутамина является компонентом всех клеток организма, пролекарство DON избирательно нацелено на опухолевые клетки, поскольку им требуется глутамин для роста. 

«Вначале мы думали, что если мы сможем нацелиться на метаболизм опухоли, мы сможем достичь двух целей: замедлить рост опухоли и изменить микроокружение опухоли», – объясняет Пауэлл. Микроокружение опухоли – клетки, кровеносные сосуды и питательные вещества в непосредственной близости от опухолей – очень враждебно к иммунному ответу. Микроокружение опухоли обычно приобретает кислую среду, гипоксическое состояние с обедненными питательными веществами. 

«Этот иммунный щит, который опухоль создает вокруг себя, является в некотором смысле прямым результатом метаболизма опухоли», – добавляет Пауэлл.

Исследователи обнаружили, что у мышей лечение JHU083 приводило к значительному снижению роста опухоли и улучшению выживаемости на многих различных моделях рака, нарушая метаболизм опухолевых клеток и его влияние на микроокружение опухоли. У некоторых мышей лечение JHU083 привело к длительному излечиванию. Когда исследователи повторно вводили этим свободным от рака мышам новые опухоли, организм почти всех мышей отвергал новую опухоль, предполагая, что лечение JHU083 создало мощную иммунную память для распознавания и нападения новых раковых клеток. Ученые также лечили мышей с помощью JHU083 и ингибитора контрольной точки против PD-1, типа иммунотерапевтического препарата.

«Первоначально мы думали, что нам нужно будет использовать две терапии последовательно, чтобы избежать любого потенциального воздействия метаболической терапии на иммунотерапию», – объясняет Пауэлл. «Оказалось, что комбинированное лечение работало лучше». 

Одновременное лечение препаратами приводило к улучшенным противоопухолевым эффектам по сравнению с одной только терапией против PD-1.

«Мы обнаружили, что JHU083 оказывает положительное, прямое влияние на иммунные клетки, и нам пришлось выяснить, почему», – добавляет Пауэлл.

После анализа и сравнения экспрессии генов в обработанных опухолевых клетках и типе иммунных клеток, называемых эффекторными Т-клетками, ученые отметили различия в экспрессии генов, связанных с метаболизмом, что позволило им понять, как Т-клетка подпитывает себя по сравнению с опухолью.

Исследователи обнаружили некоторое сходство, но в основном метаболическое программирование опухолевых клеток и эффекторных Т-иммунных клеток было совершенно разным, и именно эти различия исследователи использовали, применяя препарат, блокирующий глутамин. Различия позволили эффекторным Т-клеткам реагировать на глутаминовую блокаду, производя длительно действующие высокоэффективные инфильтрирующие опухоль Т-клетки, которые, казалось, были скорее оживлены, чем истощены в микроокружении опухоли. 

«Блокируя метаболизм глутамина, мы делали эти клетки устойчивыми, больше похожими на клетки иммунной памяти», – отметил Пауэлл.

Ученые также продемонстрировали, что лечение опухолей с помощью JHU083 повышает эффективность адаптивной клеточной терапии, типа иммунотерапии, при которой иммунные Т-клетки собираются и выращиваются в больших количествах в лаборатории, прежде чем вводить их пациентам для усиления иммунного ответа против рака. Результаты исследования предполагают, что новый метод также может быть использован для улучшения перспективного типа адаптивной клеточной терапии под названием CAR-T. 

Авторы другого исследования утверждают, что сердечный препарат может значительно увеличить выживаемость детей с опухолью головного мозга.