Международная группа ученых обнаружила разрушительный механизм на молекулярном уровне, который вызывает известное явление, связанное с ожирением, которое называется сопротивлением лептина.
Материалы и методы обследования
Исследователи сначала проверили мозговую ткань у тучных мышей на активность протеазы. Ученые обнаружили, что ММР-2 вызывает повреждение рецепторов лептина. Затем Мазор с соавторами исследования разработали метод для маркировки рецепторов лептина, чтобы увидеть, что с ними происходит. Они отметили, что ММР-2 повреждает рецепторы, которые теряют способность подавать сигналы. Затем исследователи использовали рекомбинантный белок для проверки того, что фермент MMP-2 действительно расщепляет рецепторы лептина. Ученые также культивировали клетки мозга у мышей и обнаружили обрезанные рецепторы в присутствии MMP-2.
Исследователи внесли генетические изменения в группе мышей, чтобы остановить продукцию ММР-2. Несмотря на то, что они кормили мышей высоким содержанием жиров, эти мыши не увеличивали в весе, а рецепторы лептина оставались нетронутыми. Между тем, генетически не модифицированные мыши, которых кормили одной и той же диетой, страдали ожирением, и их рецепторы лептина были повреждены. Результаты исследования опубликованы в научном журнале Science Translational Medicine.
Результаты научной работы
Ученые обнаружили, что у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, образуется фермент MMP-2, который захватывает рецепторы гормона лептина с поверхности нейронных клеток в гипоталамусе. Это блокирует лептин от связывания с его рецепторами. Это, в свою очередь, заставляет нейроны сигнализировать, что ваш желудок полон и вы должны прекратить есть. Это первый случай наблюдения и описания деструктивного молекулярного механизма.
Ученые показали, что когда ММР-2 блокируется, лептин все еще может связываться с рецепторами и цепью сигнала. Они надеются, что в будущем клиницисты смогут лечить резистентность лептина у людей, блокируя ММР-2. Они также имеют доказательства того, что их результаты имеют более широкий охват.
«Мы открыли новую область исследований по метаболическим заболеваниям, — сказал автор исследования Рафи Мазор (Rafi Mazor), научный сотрудник кафедры биоинженерии Калифорнийского университета (Department of Bioengineering at the University of California) в Сан-Диего. «Нам нужно спросить, какие другие пути, в дополнение к лептину и его рецепторам, подвергаются аналогичному деструктивному процессу и каковы могут быть последствия».
В то время как другие исследовательские усилия были сосредоточены на изучении путей, которые блокируют лептин, Мазор с соавторами исследования решили исследовать рецептор лептина в самом мозгу.
«Наша гипотеза заключается в том, что фермент, расщепляющий белки на аминокислоты и полипептиды, может расщеплять мембранные рецепторы и приводить к дисфункциональной активности», — сказал Мазор.
Мазор с соавторами исследования призывают к широкомасштабному клиническому исследованию, чтобы выяснить, могут ли ингибиторы MMP-2 помочь людям сбросить вес.
«Те, кто находится на ранних стадиях избыточного веса, могут ингибировать свои рецепторы лептина, так как их нейронные пути все еще не повреждены. Рецепторы способны регенерировать, но неясно, в какой степени», — сказал Мазор.
«Когда блокируется протеаза, которая приводит к тому, что рецепторы не сигнализируют, еще можно решить проблему», — сказал Мазор.
Молекулы лептина выделяются из белой жировой ткани во время еды. Они проходят через поток крови в мозг, в частности гипоталамус, где они стимулируют нервные рецепторы, чтобы сигнализировать о том, что желудок заполнен. У людей, страдающих ожирением, зачастую присутствует много лептина в крови, и это не приводит к насыщению. Лептиновое сопротивление является известным процессом, связанным с ожирением, но молекулярные механизмы, с помощью которых он возникает, не были понятны до сих пор.
Выводы
В конечном счете, исследователи стремятся разработать ингибитор MMP. Следующие шаги также включают подтверждение того, что тот же механизм происходит в клетках человеческого мозга.
«В будущем мы попытаемся выяснить, почему активируются протеазы, что их активирует и как это остановить», — добавил Мазор. Ученые считают, что другие мембранные рецепторы также могут быть уничтожены одинаково. «До сих пор существует много работы, чтобы лучше понять расщепление рецепторов и потерю функции клеток во время диеты с высоким содержанием жиров».
Авторы другого исследования утверждают, что диета с высоким содержанием жиров изменяет центр насыщения.
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики АО «СЗМЦ» (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей
E-mail для связи – [email protected];
