В лабораторных исследованиях на животных комбинированная терапия из двух препаратов остановила рост развития наиболее распространенного генетического подтипа рака легких, утверждают исследователи из онкологического института Dana-Farber.
В исследовании, опубликованном в журнале Cancer Discovery, описывается новый метод лечения аденокарциномы легких, которая составляет около 40% из всех опухолей легких и связана с мутацией в гене KRAS. Большинство усилий, которые были направлены на прямое воздействие лекарствами на мутировавший ген KRAS оказались безуспешными, в связи с этим авторы данного исследования поставили своей целью найти путь опосредованного воздействия на этот ген.
«Почти в 30% случаях аденокарциномы легких определяется мутация в гене KRAS, что составляет почти 30 тысяч пациентов с диагнозом рака легких в Соединенных Штатах,- говорят авторы исследования David Barbie, доктор медицинских наук Центра грудной онкологии в Дана – Фарбер и доктор Broad из Гарварда. Это самая большая подгруппа больных раком легкого, если группировать их по генетическим изменениям в клетках опухоли. К сожалению, ещё не достаточно изучен генетический механизм, который приводит к бесконтрольному размножению этих клеток».
Мутации в KRAS гене приводят к росту и беспорядочному делению раковых клеток. Отсутствие препаратов, способных безопасно блокировать непосредственно саму мутацию KRAS, привело исследователей к поиску способов воздействия на пути взаимодействия его с другими генами.
Доктор Barbie изучал один из этих путей, который включает TBK1, белок, активно участвующий в блокировании работы иммунной системы. Он сделал обзор научной литературы, чтобы узнать, есть ли какие-либо соединения, способные блокировать этот белок. В одном из исследований глубоко в сносках говорилось, что препарат, известный как CYT387, уже проходящий испытания при лечении миелофиброза костного мозга, также активен в отношении белка TBK1 .
Доктор Barbie и его коллеги проверили CYT387 в лабораторных образцах клеток аденокарциномы легких и обнаружили, что он является мощным ингибитором TBK1 и, кроме того, эффективно подавлял цитокины, белки, которые собираются в тканях вокруг опухоли и помогают раковым клеткам выживать и распространяться на другие части тела. Эксперименты на животных также дали обнадеживающие результаты.
Другой автор – доктор Квок-Кин Вонг, профессор Центра грудной онкологии в Дана – Фарбер провел тесты на более агрессивных клетках аденокарциномы легких , которые в дополнение к мутации в KRAS также имели мутации в гене р53 . Исследователи протестировали совместное действие двух препаратов на образцах опухоли : CYT387 и AZD6244, один из них ингибировал MEK , другой белок, вырабатываемый мутировавшим геном KRAS . Ни один из препаратов не был особо эффективен сам по себе, но вместе они образовали мощное сочетание против опухолевых клеток, как на клеточных культурах, так и в эксперименте на больных животных.
Цитокины играют ключевую роль в росте опухоли и распространению клеток с KRAS мутацией, поэтому блокирование системы цитокинов может лишить раковые клетки способности к размножению. Сочетание ингибиторов TBK1 и MEK влияет сразу на два пути роста опухоли, тем самым препятствует пролиферации раковых клеток.
Как отмечают авторы, сочетание препаратов не имело заметных побочных эффектов у животных. Однако, примерно после восьми недель лечения раковые клетки стали устойчивыми к терапии, подчеркивая потенциальную потребность в дополнительных лекарственных комбинациях для достижения длительных ремиссий.
Следующим шагом авторы будут внедрять результаты работы в клинику, где применение сочетания препаратов может быть проверено у больных раком легких. Исследователи находятся в процессе разработки этапов клинического испытания. Учитывая, что KRAS мутации встречаются также при злокачественных опухолях толстой кишки и поджелудочной железы, планируются испытания также и для этой группы пациентов.
Литерутара
Zhu Z. et al. Inhibition of KRAS-driven tumorigenicity by interruption of an autocrine cytokine circuit //Cancer discovery. – 2014. – Т. 4. – №. 4. – С. 452-465.
Врач кардиолог, терапевт, врач функциональной диагностики АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), редактор и автор статей
