Ученые связывают геномные, метаболические процессы в раковых клетках в качестве стратегии их метастазирования. Когда метастатическим раковым клеткам нужно избежать угрозы, они просто перепрограммируют себя. Результаты исследования опубликованы в научном журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Материалы и методы обследования
В частности, группа ученых под руководством физиков Герберта Левина (Herbert Levine) и Хосе Онучича (José Onuchic), а также научного сотрудника Донгья Цзя (Dongya Jia) изучила окислительное фосфорилирование (OXPHOS) и гликолиз, метаболические процессы, которые обеспечивают клетки энергией и химическими строительными блоками, необходимыми для их размножения.
Результаты научной работы
Ученые из Университета Райса (Rice University) начинают понимать, как они выживают в агрессивной среде. Ученые создали базовую модель того, как раковые клетки — будь то опухоли или отдельные клетки — адаптируются, когда их попытки метастазировать блокируются лекарственными средствами или иммунной системой организма. Понимание стратегий клеток может когда-нибудь помочь ученым разработать методы лечения, которые контролируют их. Их модель показывает прямую связь между регуляцией генов и метаболическими путями и тем, как раковые клетки используют ее для адаптации к агрессивным средам, процесс, известный как метаболическая пластичность.
Исходя из своей модели, они впервые детализировали прямую связь между двумя белками, AMP-активированной протеинкиназы (AMPK) и гипоксии-индуцибельного фактора-1 (HIF-1), главных регуляторов OXPHOS и гликолиза, соответственно, с деятельностью трех основных метаболических путей: окисление глюкозы, гликолиз и окисление жирных кислот. Их теоретическая модель была экспериментально подтверждена исследователями митохондриального метаболизма рака из Медицинского колледжа Бэйлора (Baylor College of Medicine) во главе с Бенни Абрахамом Кайппаретту (Benny Abraham Kaipparettu).
«Многие ранние исследования рака посвящены эффекту Варбурга, когда раковые клетки в основном используют гликолиз даже в присутствии кислорода», — говорит Онучич. «На самом деле раковые клетки не отказываются от других механизмов. Чем агрессивнее они становятся, тем больше они могут использовать любой доступный выбор для получения энергии. Наша модель показывает, как это возможно».
«Только недавно люди обратили внимание на OXPHOS», — добавил Цзя. «Но они на самом деле не понимают, как раковые клетки регулируют эти 2 метаболических фенотипа. Мы хотим выяснить, как раковые клетки управляют ими. Поскольку между генами и метаболическими путями существует обширная взаимная связь, мы считаем необходимым одновременно рассмотреть эти 2 разных аспекта метаболизма рака».
«Мы начинаем с простых моделей, в которых мы можем полностью выяснить, что происходит, а затем мы добавляем детали к этой платформе, не теряя базового понимания того, как работает система», — сказал Левин.
Математическая модель Цзя детализирует связи, которые позволяют раковым клеткам принимать 3 стабильных метаболических состояния. Одним из них является гликолитическое состояние, характеризующееся высокой активностью HIF-1 и высокой активностью гликолитического пути. Вторым является состояние OXPHOS, характеризующееся высокой активностью AMPK и высокой активностью таких путей OXPHOS, как окисление глюкозы и окисление жирных кислот.
Третье — это гибридное метаболическое состояние, характеризующееся высокой активностью AMPK и HIF-1, а также путей гликолиза и OXPHOS. Модель Райса показала, что наличие как HIF-1, так и AMPK может привести к гибридному состоянию, с которым трудно справиться в современной терапии рака.
Исследователи также обнаружили, что гибридному метаболическому состоянию может способствовать стабилизация HIF-1 и повышенная скорость продукции митохондриальных активных форм кислорода (ROS) в раковых клетках по сравнению с нормальными клетками. ROS являются химически активными молекулами, которые важны для передачи сигналов, но на высоких уровнях могут повредить клетки. Ученые подтвердили теорию, используя данные экспрессии генов пациентов с раком молочной железы и экспериментальные модели метастатического тройного негативного рака молочной железы. Экспериментальные данные показали, что подавление гликолитической активности в клетках активировало AMPK и усиливало OXPHOS, и наоборот. Но комбинация ингибиторов, которые воздействовали как на гликолиз, так и на OXPHOS, успешно устраняли метаболическую пластичность клеток.
«Мы пытаемся подтолкнуть область метаболического моделирования к большей гибкости, учитывая процессы принятия решений, которые мы видим в клетках», — сказал Левин. «И здесь мы связываем гены с метаболизмом довольно новым способом. Это все еще ограниченный взгляд на все метаболические пути», — сказал он. «Есть и другие возможности, которые не включены в нашу модель. В конечном итоге нам нужно рассказать более полную историю, чтобы действительно знать, что происходит».
Авторы другого исследования раскрыли новый механизм «активации» иммунной системы против рака.
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики АО «СЗМЦ» (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей
E-mail для связи – [email protected];
