С момента открытия инсулина почти 100 лет назад ученые пытаются улучшить способности терапевтических инсулинов имитировать работу естественного инсулина в организме. В новом исследовании ученые из Института им. Пола Лангерганса (Paul Langerhans Institute) в Дрездене вместе с соавторами из Германии и Финляндии решили критическую часть головоломки, показав, как инсулин взаимодействует со своим рецептором на втором сайте связывания. Результаты исследования опубликованы в журнале The Journal of Cell Biology.
Актуальность проблемы
Предыдущие исследования раскрыли центральную роль инсулина в регуляции уровня сахара в крови, развитии нейродегенеративных и онкологических заболеваний. Биологическое действие инсулина опосредуется его рецепторами, которые расположены на поверхности клетки.
«Когда инсулин вводили пациентам впервые в 1920-х годах, это был настоящий прорыв в лечении диабета. Однако все еще сложно создавать инсулины, которые воспроизводят полный спектр действия эндогенного инсулина», – объясняет ведущий автор исследования Юнал Коскун (Ünal Coskun). «Основная причина этого заключается в том, что мы до сих пор недостаточно понимаем, как инсулин связывается с рецептором и как этот сигнал передается внутри клетки».
40 лет назад ученые предположили, что инсулин связывался с двумя различными участками рецептора. Хотя известно о взаимодействиях, которые происходят на первом из этих сайтов, очень мало было известно о том, что происходит на втором сайте. Понимание различных способов взаимодействия инсулина с его рецептором позволит исследователям разработать улучшенные методы лечения расстройств, связанных с инсулином.
Материалы и методы исследования
Используя метод, известный как криоэлектронная микроскопия, исследователи смогли получить подробную трехмерную картину эктодомен рецептора инсулина.
«Чтобы исследовать внешнюю часть или эктодомен рецептора, необходимо было ввести высокую концентрацию инсулина», – объясняет соавтор исследования Терезия Гутманн (Theresia Gutmann). «Мы записали более 8000 электронно-микроскопических изображений и проанализировали более 300 000 одиночных рецепторных частиц, из которых мы могли генерировать 2-D изображения “T”-образного комплекса для восстановления 3-D изображения».
Результаты научного исследования
Этот подход позволил исследователям впервые непосредственно наблюдать связывание инсулина с сайтом 2 и показать, как рецептор инсулина меняет свою конформацию, образуя Т-образную структуру. Рецептор состоит из двух идентичных частей, каждая из которых содержит два сайта связывания инсулина, поэтому до 4 молекул инсулина были связаны одним рецептором.
Ученые надеются, что эти новые детали, касающиеся взаимодействий инсулин-рецептор, в конечном итоге расширят существующие модели связывания инсулина с его рецептором и проложат путь к новым подходам к конструированию лекарств на основе этой структуры.
Авторы другого исследования установили, что свет влияет на чувствительность тканей к инсулину.
