Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) — редкий и часто агрессивный синдром гиперактивного воспаления с уровнем смертности до 40%. Ученые из Детской исследовательской больницы Св. Иуды (St. Jude Children’s Research Hospital) показали, что препарат, ингибирующий два основных сигнальных белка воспаления, работает лучше, чем препараты, ингибирующие любой белок по отдельности, на моделях ГЛГ. Препарат руксолитиниб, который ингибирует оба сигнальных белка, связанных с воспалением, Янус-киназу 1 (JAK1) и JAK2, превосходил другие протестированные препараты, которые ингибировали только JAK1 или JAK2.
Результаты исследования опубликованы в научном журнале Blood.
«Мы показали, что руксолитиниб является безопасным и потенциально более эффективным методом лечения ГЛГ, чем нынешние стандарты лечения», — сказала соавтор исследования Ким Николс (Kim Nichols), руководитель онкологического отделения.
ГЛГ проявляется как тяжелое и опасное гипервоспаление. Иммунная система пациентов вырабатывает мощные сигнальные молекулы, называемые цитокинами. Эти цитокины дополнительно стимулируют иммунный ответ, приводя к положительной обратной связи, продолжающейся пролиферации и гиперактивации клеток. Хорошо известно, что один распространенный цитокин, гамма-интерферон, использует передачу сигналов JAK1, чтобы вызвать гипервоспаление при ГЛГ.
Помимо JAK1, руксолитиниб ингибирует JAK2. Ингибирование обоих потенциально может вызвать опасное снижение показателей крови, характеризующееся снижением уровня красных и белых кровяных телец и тромбоцитов. Отсутствие этих клеток подвергает пациентов опасности анемии, инфекции и чрезмерного кровотечения соответственно. Группа ученых из Детской исследовательской больницы Св. Иуды протестировала три различных препарата, чтобы выяснить, увеличивает ли выживаемость на моделях мышей ингибирование одного JAK1, одного JAK2 или обоих одновременно.
«Мы обнаружили, что для эффективного лечения наших моделей ГЛГ необходимо ингибировать как JAK1, так и JAK2», — сказала Николс. «Это важно, поскольку нацеливание на JAK2 имеет некоторые потенциальные побочные эффекты. Однако наши результаты еще раз обосновывают наши продолжающиеся усилия по созданию двойного ингибитора руксолитиниба».
Приостановка проблемной пары JAK с помощью руксолитиниба работает лучше всего
Исследователи изучили две модели: одна представляет наследственную ГЛГ, которая обычно поражает младенцев и маленьких детей, а другая представляет собой негенетическое заболевание, поражающее пациентов старшего возраста. Результаты показали, что из трех препаратов руксолитиниб больше всего увеличивал выживаемость в обеих модельных системах. Кроме того, выработка проблемных цитокинов больше всего снизилась у мышей, получавших руксолитиниб. Хотя руксолитиниб хорошо работал в обеих моделях, эксклюзивный ингибитор JAK1 только улучшал выживаемость при негенетических заболеваниях. Ингибитор JAK2 не увеличивал значимого увеличения выживаемости ни в одной из моделей.
«Селективное ингибирование JAK1 работает в определенной степени в обеих моделях ГЛГ, но не так хорошо, как руксолитиниб», — подчеркнула Николс. Примечательно, что, хотя руксолитиниб также ингибирует JAK2, он не снижает показатели крови, и это представляется критически важным для обеспечения наиболее устойчивого эффекта лечения.
Чтобы понять механизмы, лежащие в основе этих результатов, Николс и ее команда провели секвенирование РНК с использованием иммунных клеток, полученных из наследственной модели ГЛГ после лечения руксолинибом или селективными ингибиторами JAK1 или JAK2. Они заметили, что руксолитиниб оказывает наибольшее влияние на экспрессию генов, что приводит к глубокому снижению экспрессии генов, которые обычно регулируют пролиферацию клеток, метаболизм и провоспалительные сигнальные пути.
Учитывая эти новые данные, доказательства в пользу руксолитиниба таковы, что они поддерживают продолжающееся клиническое исследование.
Перемещение руксолитиниба в клинические испытания
До появления руксолитиниба стандарт лечения ГЛГ включал лечение химиотерапевтическим препаратом, известным как этопозид. Этопозид, особенно у педиатрических пациентов, может вызывать множество неблагоприятных долгосрочных эффектов. Руксолитиниб уже одобрен для лечения другого заболевания и продемонстрировал безопасность на мышах и людях. Как более таргетный препарат, он может обойти эффекты химиотерапии на весь организм.
«Это было моей конечной целью на протяжении почти десяти лет», — сказала Николс. «Найти лучшее лечение, при котором вам не придется использовать потенциально вредные химиотерапевтические средства для детей с ГЛГ. У этих детей нет рака».
Сейчас ученые тестируют руксолитиниб на пациентах. «В настоящее время мы набираем пациентов в продолжающееся клиническое исследование по лечению ГЛГ с использованием руксолитиниба и стероида дексаметазона», — сказала Николс. «В этом исследовании этопозид используется только для самых тяжелых детей, которые недостаточно реагируют на руксолиниб и дексаметазон. Данная работа предназначена для того, чтобы увидеть, насколько эффективен подход двойного ингибирования при лечении пациентов».
Литература:
Camille Keenan et al, Differential Effects of JAK1 vs. JAK2 Inhibition in Mouse Models of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, Blood Journal (2024). DOI: 10.1182/blood.2023021046
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей
E-mail для связи – [email protected];
