Совместный проект, направленный на то, чтобы дать возможность проведения клеточной терапии у пациентов со смертельной формой рака головного мозга, показал впечатляющие результаты среди первых пациентов, получивших новое лечение. В статье, опубликованной в научном журнале New England Journal of Medicine, исследователи из онкологического центра Mass General (Mass General Cancer Center) поделились результатами первых трех случаев пациентов из клинического исследования фазы 1, оценивающего новый подход к CAR-T-клеточной терапии при глиобластоме (ГБ).
Исследование, известное как INCIPIENT, предназначено для оценки безопасности Т-клеток CARv3-TEAM-E у пациентов с рецидивирующей ГБ. Всего через несколько дней после однократного лечения у пациентов наблюдалось резкое уменьшение опухолей, причем у одного пациента наблюдалась почти полная регрессия опухоли. Со временем ученые наблюдали прогрессирование опухоли у этих пациентов, но, учитывая многообещающие предварительные результаты этой стратегии, команда ученых будет использовать стратегии, позволяющие продлить длительность ответа на лечение.
«Это история стационарной терапии с новой клеточной терапией, разработанной в лабораториях Массачусетской больницы общего профиля (Massachusetts General Hospital) и переведенной для использования пациентами в течение пяти лет, чтобы удовлетворить острую в ней потребность», — сказал Брайан Чой (Bryan Choi), нейрохирург и заместитель директора Центра иммунологии и иммунотерапии опухолей головного мозга (Center for Brain Tumor Immunology and Immunotherapy).
«Платформа CAR-T произвела революцию в том, что мы думаем о лечении пациентов с раком, но солидные опухоли, такие как глиобластома, по-прежнему сложно лечить, потому что не все раковые клетки абсолютно одинаковы, а клетки внутри опухоли различаются. Наш подход сочетает в себе две формы терапии: что позволит нам лечить глиобластому более широким и потенциально более эффективным способом».
Новый подход является результатом многолетнего сотрудничества и инноваций, возникших в лаборатории Марселы Маус (Marcela Maus), директора Программы клеточной иммунотерапии в онкологическом центре Mass General. Лаборатория Маус сформировала команду ученых и опытного персонала, чтобы быстро довести генетически модифицированные Т-клетки следующего поколения до клинических испытаний на пациентах с раком.
«Мы вложили средства в развитие команды ученых, которая позволит перенести наши инновации в области иммунотерапии из нашей лаборатории в клинику, чтобы изменить медицинский уход за пациентами с раком», — сказала Маус. «Эти результаты впечатляют, но они также являются только началом: они говорят нам, что мы находимся на правильном пути в разработке терапии, которая потенциально может изменить перспективы этой трудноизлечимой болезни. Мы еще не вылечили пациентов, но это наша четкая цель».
Исследования, подобные этому, показывают перспективность клеточной терапии для лечения неизлечимых заболеваний.
CAR-T-терапия использует собственные клетки пациента для борьбы с раком — она известна как наиболее персонализированный способ лечения рака. Клетки пациента извлекаются, модифицируются для производства белков на их поверхности, называемых химерными антигенными рецепторами, а затем вводятся обратно в организм, чтобы воздействовать непосредственно на опухоль. Клетки, использованные в этом исследовании, были произведены Гарвардским онкологическим центром (Harvard Cancer Center).
CAR-T-терапия одобрена для лечения рака крови, но ее применение при солидных опухолях ограничено. Солидные опухоли содержат смешанные популяции клеток, что позволяет некоторым раковым клеткам продолжать уклоняться от обнаружения иммунной системы даже после прохождения CAR-T-терапии.
Команда Маус работает над преодолением проблемы гетерогенности опухоли с помощью инновационной стратегии, которая сочетает в себе две ранее отдельные стратегии: CAR-T и биспецифические антитела, известные как молекулы антител, взаимодействующие с Т-клетками (TEAM). Версия CAR-TEAM для лечения глиобластомы предназначена для непосредственного введения в мозг пациента.
Маус и ее коллеги ранее разработали CAR-T-клетки для борьбы с распространенной раковой мутацией, известной как EGFRvIII, но когда она сама по себе имела ограниченный эффект, ее команда сконструировала эти CAR-T-клетки для доставки TEAM против EGFR дикого типа, который не обнаруживается в норме в тканях головного мозга, но экспрессируется более чем в 80% случаев ГБ.
Комбинированный подход показал себя многообещающим в доклинических моделях глиобластомы, что побудило исследовательскую группу продолжить работу. В сотрудничестве с нейрохирургами и нейроонкологами из онкологического центра Mass General, а также специалистами по проведению клеточной терапии команда ученых запустила INCIPIENT, нерандомизированное открытое одноцентровое исследование фазы 1.
В период с марта 2023 года по июль 2023 года в исследование были включены три пациента. Т-клетки пациентов были собраны и трансформированы в новую версию клеток CAR-TEAM, которые затем были введены обратно каждому пациенту. Пациентов контролировали на предмет токсичности на протяжении всего исследования.
Все пациенты получали стандартную лучевую терапию и химиотерапию темозоломидом и были включены в исследование после рецидива заболевания:
У 74-летнего мужчины опухоль быстро, но временно регрессировала после однократного введения новых клеток CAR-TEAM. В крови и спинномозговой жидкости пациента наблюдалось снижение количества копий EGFRvIII и EGFR, которое в конечном итоге стало неопределяемым. 72-летнему мужчине была проведена однократная инфузия клеток CAR-TEAM. Через два дня после получения клеток CAR-TEAM МРТ показала уменьшение размера опухоли на 18,5%. К 69-му дню опухоль уменьшилась на 60,7%, а ответ сохранялся более 6 месяцев. 57-летнюю женщину лечили клетками CAR-TEAM. МРТ через пять дней после однократной инфузии клеток CAR-TEAM показала почти полную регрессию опухоли.
Пациенты хорошо переносили инфузии, хотя почти у всех наблюдалась лихорадка и изменение психического статуса вскоре после инфузии, как и ожидалось от активной CAR-T-терапии, вводимой в жидкость вокруг мозга. Все пациенты наблюдались в стационаре до выписки.
Авторы отмечают, что, несмотря на замечательные результаты среди первых трех пациентов, во всех случаях они наблюдали возможное прогрессирование опухоли, хотя в одном случае прогрессирования не наблюдалось более шести месяцев. Прогрессирование частично соответствовало ограниченному сохранению клеток CAR-TEAM в течение нескольких недель после инфузии. В качестве следующего шага команда ученых рассматривает возможность проведения серийных инфузий или предварительной химиотерапии для продления ответа на лечение.
«Мы сообщаем о быстром ответе на лечение у этих трех пациентов. Наша работа на сегодняшний день показывает признаки того, что мы добиваемся прогресса, но нам еще многое предстоит сделать», — сказала соавтор исследования Элизабет Герстнер (Elizabeth Gerstner), нейроонколог из Массачусетской больницы общего профиля.
Литература:
Rapid Regression of Recurrent Glioblastoma with CARv3-TEAM-E T Cells, New England Journal of Medicine (2024). DOI: 10.1056/NEJMoa2314390
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей
E-mail для связи – [email protected];
