Синдром Дауна в рамках аутистических расстройств

Ко второму направлению изучения атипичного аутизма, относится также исследование синдрома Дауна в рамках аутистических расстройств при генетически обусловленной хромосомной патологии. 

По данным S. Wakabayashi (1979), по меньшей мере в 7% случаев отмечено совместное проявление синдрома Дауна (СД) и аутизма, причем, зачастую аутизм рассматривается как синдром, а не заболевание. По данным C. Gillberg (1995), у 15% больных с СД имеет место аутизм, по данным авторов — в 17%, по данным других авторов — в 20%. 

По данным A.M. Wolland, R. Nyslad (1992) 20 — 30% больных СД страдают умственной отсталостью. Согласно данным J.Lund (1988), по сравнению с больными другими видами умственной отсталости, обнаруживается высокая часто та деменции и аутизма. 

Синдром Дауна, описанный английским врачом Ленгдоном Дауном в 1866 году, фенотипическое проявление трисомии по 21 хромосоме — сложный симптомокомплекс с сочетанием примерно 30 фенотипических черт, с разной частотой проявляющихся у больных. Трисомия является следствием нерасхождения хромосом в мейозе (при ово- или сперматогенезе), либо на ранних стадиях дробления зиготы. Особенностью СД является то, что данный порок развития вызывается «передозировкой» абсолютно нормальных в других случаях генов. Больным СД свойственен специфический психофизический фенотип, определяемый следующими стигмами дизгенеза: дети небольшого роста; окружность головы уменьшена; лицо плоское, монголоидный разрез глаз, широкая переносица, нос короткий, изредка пятнистая окраска центральной части радужки; нередки катаракты, страбизм; язык большой, исчерченный, рот полуоткрыт; уши небольшие, прилегающие; кисти широкие, пальцы короткие, мизинцы искривленные; чаще на ладонной поверхности одной кисти – поперечная борозда. Встречается дефект атриовентрикулярной перегородки и дуоденальный стеноз. 

Среди неврологических симптомов отмечаются диффузная мышечная гипотония, нарушение функции вестибулярного аппарата, симптомы очагового поражения центральной нервной системы (страбизм, нистагм, изменение рефлексов). 

Клинические данные свидетельствуют о том, что с рождения у больных СД обнаруживается легкая задержка умственного развития, которая к возрасту 2 – 4 лет утяжеляется. 

Картина задержанного дизонтогенеза в раннем возрасте у больных СД подтверждается и нейрофизиологическими данными (Якупова Л.П. с соавт., 2004). У больных в возрасте до 1,5-4 лет обнаруживаются однотипные нарушения ЭЭГ по сравнению с нормой: отчетливо задержано формирование основного ритма, т.е. частота a-ритма снижена и формально сдвинута в область 0-диапазона. Кроме того, значительно выражена высокоамплитудная генерализованная ритмическая 0-активность, в отличие от спектра ЭЭГ здоровых детей того же возраста, где максимально выражены ритмы альфа-диапазона. 

В динамике течения СД с тяжелым аутизмом в ЭЭГ больных, наряду с уменьшением выраженности 0-ритма, отмечается усиление высокочастотных компонентов а-3 и p-диапазонов, что, по-видимому, указывает на усиление процессов возбуждения в коре головного мозга. В периоды I и II возрастных кризов в ЭЭГ сохраняется выраженная поличастотность без отчетливого доминирования какого — либо ритма. В периоды обострений в ЭЭГ значительно усиливается P-ритм, а у отдельных пациентов он становится преобладающей активностью. В III кризовом периоде на ЭЭГ сохраняется та же картина нарушений, т.е. возрастной а-ритм не занимает доминирующего положения. 

В морфологическом аспекте основную роль в возникновении умственной отсталости при СД играет онтогенетическая незрелость центральной нервной системы, в частности – недостаточная миелинизация нервных волокон, а также гетеротопия нейронов белого вещества головного мозга, обусловленная нарушением нейронной миграции. 

Отмечается снижение размера и изменение конфигурации извилин, а также нейрональные аномалии, включающие корковую ламинацию, снижение ветвления дендритов и уменьшение числа синапсов. Темп и характер созревания дендритов изменен: в 4-х месячном возрасте при СД нейроны еще имеют относительно широкое дендритное дерево, но во втором полугодии жизни дендриты перестают расти. На микроскопическом уровне мозг больных СД характеризуется снижением на 20-50% числа гранулярных клеток, уменьшением нейрональной плотности и аномальным распределением нейронов, особенно во 2 и 4 слоях коры, что может быть следствием нарушения миграции нейронов (Stafstorm С.Е.,1991). 

При рассмотрении патогенеза при СД предполагают, что тип деменции при СД близок деменции Альцгеймера. K.A. Gyure et al. (2001) предложили следующую последовательность нейропатологических альцгеймероподобных изменений при СД: 1) внутриклеточное накопление амилоид beta-протеина (Abeta) в нейронах и астроцитах; 2) депонирование внеклеточного Abeta и формирование диффузных бляшек; 3) развитие невритных бляшек и нейрофибриллярных узлов с активацией клеток микроглии. Накопление Abeta в областях мозга, важных для процессов запоминания и познания, сопровождается вторичными воспалительными изменениями, которые вносят свой вклад в нейропатологический процесс, сопровождаясь нарушением адаптивной иммунной реакции. 

Оценка нарушенного влияния иммунную систему больных периферических биологических выявили значительное изменение распределения групп лимфоцитов и специальное регулирование beta-2-адренорецептора лимфоцитов в фенотипически и функционально отличных Т- и В-клетках, а также клетках- киллерах. Авторы предполагают при СД наличие глубокой дисфункции катехоламин-эргических систем с феноменом «денервационной сверхчувствительности». Основные нарушения иммунной системы сводятся к аномалии тимуса, изменению клеточно-опосредованного иммунитета и фагоцитоза, а также к повышению числа аутоантител. 

Реактивность антител к основному белку миелина, по данным V.K.Singh et al. (1993), у больных СД составила около 9%, в отличие от детей — аутистов, 58% которых имели выраженную реактивность антител к этому белку. Авторами делается вывод, что реактивность антител к основному белку миелина, иногда отмечаемая при СД, связана с аутистическим компонентом и, по-видимому, не имеет отношения к патогенезу самого СД. 

N. Okado (1999) отводит особую роль в функционировании глобальной нейронной сети биогенным аминам, обеспечивающим формирование и обеспечение деятельности синапсов в развивающемся и взрослом мозге больных СД. Посредством действия аминов, по мнению автора, может изменяться плотность синапсов. 

Доказана корреляция между рождением таких больных и возрастом матери. Распространенность СД составляет 1 – 1,2 на 1 000 новорожденных. 0,5 – 0,6 на 1 000 для матерей моложе 20 лет, 1 на 1 000 для матерей до 30 лет, 10 на 100 для матерей до 49 лет (Rogers Р., Coleman М., 1992). 

Критический возраст матери, после которого вероятность рождения больного ребенка резко возрастает, составляет 35 лет. Цитогенетически доказано, что примерно 20% случаев СД имеют отцовское происхождение, причиной которого может быть старение мужских половых клеток в результате низкой частоты коитусов (Неретина А.Ф. и др., 2001). 

Данных о распределении по полу пока нет. СД – одна из самых частых хромосомных аномалий (частота 1 : 650). Выделяют 3 варианта СД: трисомия (в 95% случаев), когда в геноме определяется 47 хромосом, включая три 21-х хромосомы; транслокация (в 4% детей с СД, при этом кариотип представлен 46 хромосомами, однако имеет место транслокация дополнительной (21-й) хромосомы в другую хромосому (14-ю); мозаицизм (у 1% больных), когда наряду с нормальной клеточной линией, содержащей 46 хромосом с двумя хромосомами из 21 пары, прослеживается другая, где определяется 47 хромосом с трисомией по 21 хромосоме. 

В 90% случаев эта мутация новая, но часть родителей детей с СД имеют сбалансированную транслокацию, что резко увеличивает риск возникновения заболевания у потомства. Изредка утраивается не вся хромосома, а только фрагмент (22.1 – 22.2) се длинного плеча (21.q). В случаях мозаицизма, при высоком содержании нормальных клеток, клиническая картина СД стерта, дети имеют меньшую степень нарушений, и для его выявления требуется цитогенетическое обследование. 

Результаты последних исследований в области молекулярной биологии подтверждают гипотезу о том, что наличие трисомии по 21-й хромосоме в организме людей с СД приводит к увеличению рибонуклеиновой кислоты. 

Хромосома – 21 человека полностью секвенирована, она содержит около 225 генов и 59 псевдогенов. Рассматривают клиническое значение знания ДНК-последовательности этой хромосомы, в частности, для понимания  молекулярных аспектов патогенеза синдрома Дауна и болезни Альцгеймера. 

Как оказалось, связь между фенотипом и генотипом при СД обеспечивается локализацией и проявлением развития белков S 100-beta, beta-A4- амилоида, супероксиддисмутазы и ОК-2. Особый интерес представляет S 100-beta, нейротрофический фактор, высвобождаемый клетками астроглии, который in vitro влияет на рост нейронов. При СД отмечается увеличение его экспрессии в височной доле. Увеличение S100 при СД может объясняться ген-зависимым эффектом и, частично, реактивным глиозом. В сравнении с нормой уровень белка во фронтальной коре был снижен и при синдроме Дауна и при болезни Альцгеймера, а уровень А-белка не изменялся. По-видимому, разрушение зрелых нейрональных структур (маркером которых является белок) совпадает с формированием новых нейрональных мембран, т.е. под влиянием веществ, регулирующих трофику, могут возникать пластические изменения с вовлечением нейронов коры (Jorgensen O.S. et al., 1990). Согласно данным A. Sawa et al. (1997), в патогенезе клеточных потерь, особенно заметных в височных областях коры, определенную роль играет процесс апоптоза. 

Обнаруженные при СД патологические изменения в locus ceruleus (атрофия и утрата нервных клеток с наличием или отсутствием нейрофибрилярной дегенерации), а также значительное снижение способности к синтезу белка в остальных нервных клетках (в сочетании с изменениями в гипоталамусе) приводят к расстройству регуляции гомеостаза в пределах центральной нервной системы и умственной отсталости (Mann D.M. et al., 1983). 

Пренатальная диагностика для выявления синдрома Дауна проводится во всем мире. Е.А. Шилиной (1998), В.В. Веселовским с соавт.(2001) подтверждена необходимость применения ультразвукового скрининга в срок 11-14 недель беременности с обязательным измерением толщины воротникового пространства и определения ЧСС эмбриона. В случае увеличения воротникового пространства более 6 мм и других ультразвуковых маркеров СД (вентрикуломегалия, атриовентрикулярные септальные дефекты, атрезия 12-перстной кишки, гиперэхогенный кишечник, гидронефроз, укорочение конечностей, клинодактилия, плоское лицо), рекомендуется проводить доплерографическое исследование кровотока в венозном протоке для накопления материала и выработки в дальнейшем алгоритма последующих действий, направленных на снижение частоты проведения инвазивных процедур. К инвазивным методам обследования относятся: биопсия хориона и трофобласта или амниоцептез (в зависимости от сроков беременности). 

Продолжаются работы по поиску и выделению наиболее информативных элементов клеток плода в материнской крови для неинвазивной пренатальной диагностики в первый триместр беременности плодной анеуплодии (Bianchi D.W.,1995). Обнаружение внеклеточной циркулирующей плодной ДНК в плазме матери открывает новые  возможности для пренатальной диагностики. Выявлены аномально высокие концентрации этой ДНК у женщин, имеющих плод с 21 трисомией. По мнению X.Y. Zhong et al. (2000), уровень ДНК в крови матери может быть дополнительным маркером трисомии по 21 хромосоме. 

При выявлении трисомии по 21 хромосоме беременность прерывают по желанию матери ребенка на сроке от 12 до 20 недель. 

До сих пор не ясно, каким образом хромосомные нарушения приводят к фенотипическим проявлениям заболевания. Имеются индивидуумы с физическим фенотипом ДС, но без интеллектуальных нарушений, у которых не обнаруживаются хромосомные аномалии.