Некоторые семьи называют это испытанием веры. Другие называют это просто проклятием. Прогрессирующее неврологическое заболевание, известное как спиноцеребеллярная атаксия 4 (SCA4), является редким заболеванием, но его последствия для пациентов и их семей могут быть очень серьезными. Для большинства людей первым признаком заболевания являются трудности при ходьбе и балансировании, которые со временем ухудшаются. Симптомы обычно начинаются в возрасте сорока или пятидесяти лет, но могут начаться и в подростковом возрасте. Не существует известного лечения данного заболевания и до сих пор не было найдено никакой причины.
Теперь, после 25 лет неопределенности, международное исследование под руководством Стефана Пульста (Stefan Pulst), профессора и заведующего отделением неврологии, и К. Патти Фигероа (K. Pattie Figueroa), менеджера проекта в области неврологии, оба из Медицинской школы Спенсера Фокса Эклса из Университета Юты (Spencer Fox Eccles School of Medicine at University of Utah), окончательно определило генетическую разницу, вызывающую SCA4, что дало ответы многим семьям и открыло двери для будущих методов лечения. Их результаты опубликованы в научном журнале Nature Genetics.
Характер наследования SCA4 уже давно показал, что заболевание является генетическим, а предыдущие исследования выявили ген, ответственный за определенный участок одной хромосомы. Но эта область оказалась чрезвычайно сложной для анализа исследователями: она полна повторяющихся сегментов, которые выглядят как части других хромосом, и имеет необычный химический состав, из-за которого большинство генетических тестов терпят неудачу.
Чтобы точно определить изменение, вызывающее SCA4, Фигероа и Пульст вместе с остальной исследовательской группой использовали недавно разработанную передовую технологию секвенирования. Сравнивая ДНК пораженных и здоровых людей из нескольких семей штата Юта, они обнаружили, что у пациентов с SCA4 участок гена под названием ZFHX3 намного длиннее, чем должен быть, и содержит очень длинную цепочку повторяющейся ДНК.
Изолированные человеческие клетки, имеющие удлиненную версию ZFHX3, проявляют признаки заболевания — они, похоже, не способны перерабатывать белки так, как должны, а некоторые из них содержат скопления слипшихся белков.
«Эта мутация представляет собой токсичный расширенный повтор, и мы думаем, что она на самом деле мешает клетке обращаться с развернутыми или неправильно свернутыми белками», — говорит Пульст, последний автор исследования. Здоровым клеткам необходимо постоянно расщеплять нефункциональные белки. Используя клетки пациентов с SCA4, группа ученых показала, что мутация, вызывающая SCA4, нарушает работу клеточного механизма рециркуляции белка таким образом, что может отравить нервные клетки.
Надежда на будущее
Интересно, что нечто похожее, по-видимому, происходит и с другой формой атаксии, SCA2, которая также нарушает рециркуляцию белка. В настоящее время исследователи тестируют потенциальную терапию SCA2 в клинических испытаниях, и сходство между этими двумя состояниями повышает вероятность того, что лечение может принести пользу и пациентам с SCA4.
По словам Пульста, обнаружение генетических изменений, приводящих к SCA4, необходимо для разработки более эффективных методов лечения. «Единственный шаг к реальному улучшению жизни пациентов с наследственными заболеваниями — это выяснить, какова основная их причина. Теперь мы можем атаковать последствия этой мутации потенциально на нескольких уровнях».
Но хотя разработка методов лечения займет много времени, простое знание причины заболевания может быть невероятно ценным для семей, пострадавших от SCA4, говорит Фигероа, первый автор исследования. Люди в пострадавших семьях могут узнать, есть ли у них вызывающее заболевание генетическое изменение или нет, что может помочь принять обоснованные жизненные решения, такие как планирование семьи.
«Они могут прийти и пройти тестирование и получить ответ, к лучшему или к худшему», — говорит Фигероа.
Исследователи подчеркивают, что их открытия были бы невозможны без щедрости пациентов с SCA4 и их семей, чей обмен семейными записями и биологическими образцами позволил им сравнить ДНК больных и здоровых людей.
«Различные ветви семьи открыли нам не только свои дома, но и свою историю», — говорит Фигероа. Семейные записи были настолько полными, что ученые смогли проследить происхождение болезни в Юте до пары пионеров, переехавших в долину Соленого озера в 1840-х годах.
Фигероа добавляет, что после встречи с таким большим количеством семей с этим заболеванием изучение SCA4 стало личным квестом. «Я работаю над SCA4 напрямую с 2010 года, когда ко мне обратилась первая семья, и как только вы зайдете к ним домой и познакомитесь с ними, их число больше не будет номером на флаконе с ДНК. Это люди, которых вы видите каждый день… Ты не можешь просто взять и уйти. Это не просто наука. Это чья-то жизнь».
Литература:
GGC expansion in ZFHX3 causes SCA4 and impairs autophagy, Nature Genetics (2024). DOI: 10.1038/s41588-024-01719-5. www.nature.com/articles/s41588-024-01719-5
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики АО «СЗМЦ» (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей
E-mail для связи – [email protected];
