Стресс и гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-надпоченчииковой системы у пациентов с болезнью Альцгеймера 

Стресс (общий адаптационный синдром) – это совокупность стереотипных приспособительных реакций, которые возникают в организме в ответ на действие чрезвычайного раздражителя любой природы. Факторы, вызывающие реакцию стресса, получили название стрессоров. В качестве стрессоров могут выступать эмоциональное напряжение, значительные умственные и физические усилия, травмы, интоксикации, любая болезнь и т.д.

Основополагающие исследования, положившие начало концепции стресса, были сделаны канадским физиологом Гансом Селье (1960). Автор описал три основных стадии стресса: тревоги, резистентности и истощения, а также показал, что центральную роль в механизмах стресса играет активация гипоталамо–гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС), приводящая к существенным изменениям гормонального фона в организме. При стрессе под влиянием адреналина и норадреналина активируются структуры лимбико-ретикулярного комплекса, в частности, миндалины и коры мозга. В результате этого из гипоталамуса выделяется кортикотропин-рилизинг фактор, запускающий выброс из гипофиза АКТГ, который увеличивает секрецию глюкокортикоидов корой надпочечников (К. Лишшак, Э. Эндреци, 1967). Глюкокортикоиды и, в частности, кортизол воздействуют на нейроны гиппокампа, который по механизму отрицательной обратной связи тормозит активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Гормоны стресса вызывают многообразные изменения в деятельности организма, направленные на достижения адаптации. В первую очередь это достигается за счет перестройки энергетических процессов с подключением запасных метаболических путей для получения энергии. В качестве энергетического источника при стрессе даже в мозге используются кетовые тела, что может приводить к развитию церебрального ацидоза.

Индивидуальная чувствительность к стрессу модулируется в раннем детстве в результате взаимодействия генотипа и окружающей среды (Т. Bouchard, 1994; С. Heim et al., 1997). У животных, испытывающих пренатальный и постнатальный стресс чувствительность ГГНС увеличивается (S. Maccari et al., 1995), а когнитивные способности снижаются (D. Lyons et al., 1997; М. Oitzl et al., 1997b). С другой стороны, материнская забота снижает реактивность ГГНС, улучшает когнитивные функции и предохраняет гиппокампальные нейроны от гибели при старении (М. Meaney et al., 1988; R. Sapolsky 1993; D. Liu et al., 1997).

Повышение уровня глюкокортикоидов при стрессе вызывает нарушения памяти у здоровых взрослых людей (J. Newcomer et al., 1994). При нормальном старении уровень глюкокортикоидов связан отрицательной корреляцией с объемом гиппокампа (S. Lupien et al., 1998) и когнитивными способностями (S. Lupien et al., 1994; Т. Seeman et al., 1995; 1997; К. Kelly et al., 1996). Лонгитудинальные исследования показали, что хронически повышенный уровень глюкокортикоидов приводит к снижению памяти у человека, в особенности, в пожилом возрасте (Р. Keenan et al., 1996). У ветеранов войн с синдромом постттравматического стресса и у политзаключенных, подвергавшихся пыткам, отмечается снижение памяти (Р. Sutker et al., 1991; J. Bremmer et al., 1993; M. Basoglu et al., 1994). Хронический стресс повышает чувствительность к острому воздействию стрессоров, вызывая усиленный симпатический, нейроэндокринный и иммунный ответ (J. Pike et al., 1997). У обезьян, испытывающих хронический субординационный стресс или социальную изоляцию, уровень глюкокортикоидов повышается (R. Sapolsky, 1995; Sapolsky et al., 1997). При старении у таких животных в поведении развиваются нарушения, имеющие сходство с деменцией у человека (Н. Veenema et al., 1997).

У взрослых лабораторных животных острый или хронический социальный стресс ухудшает способности к обучению (В. McEwen, R. Sapolsky, 1995), повышает уровень глюкокортикоидов и нарушает функции гиппокампа и морфологию дендритов (В. McEwen et al., 1992; В. McEwen, А. Magarinos, 1997). По данным исследования электрофизиологических процессов в нейроне стресс и повышение уровня глюкокортикоидов ускоряют процессы старения в мозге (Р. Landfiend et al., 1978; D. Kerr et al., 1989; M. Talmi et al., 1993). Связанные со стрессом процессы ускоренного старения могут быть предотвращены с помощью торможения синтеза глюкокортикоидов и длительной блокадой глюкокортикоидых рецепторов (A. Magarinos, В. McEwen, 1995; М. Talmi et al., 1996). Интенсивность поведенческого и нейроэндокринного ответа на стрессоры определяет скорость старения и продолжительность жизни кроликов (G. Gilad, V. Gilas, 1995). Глюкокортикоиды, стресс и старение запускают порочный круг, связанный со снижением чувствительности глюкокортикоидных рецепторов в гиппокампе, что нарушает механизмы отрицательной обратной связи в ГТНС и приводит к более длительному и/или более значительному повышению уровня глюкокортикоидов и повышает риск метаболических нарушений в гиппокампе (М. Bennet et al., 1996). Глюкокортикоиды повышают выброс глутамата и снижают его обратный захват (М. Armanini et al., 1990; A. Magarinos, В. McEwen, 1995), что может привести к эксайтотоксическому повреждению нейронов. Морфологические и электрофизиологиеские последствия стресса и повышения уровня глюкокортикоидов более выражены в пожилом возрасте (D. Kerr et al., 1989; Bodnoff et al., 1995). При старении стресс вызывает более длительные изменения энергетического обмена, ведущие к внутринейрональному ацидозу (S. Ноуег, 1995; J. Murashita et al., 1999). Ацидоз может нарушать процессы тканного дыхания и окислительного фосфорилирования в митохондриях и усиливать свободно-радикальное окисление.

Холинергическая система и ГГНС тесно связаны между собой. Инъекция антагонистов мускариновых рецепторов в гиппокамп усиливает чувствительность ГГНС к стрессу (S. Bhatnagar et al., 1997). Острый стресс приводит к активации холинергической системы (G. Gilad, 1987; D. Kaufer et al., 1998a). Промежуточная стадия стресса вызывает сложный ответ, характеризующийся повышенным уровнем ацегилхолина и изменением чувствительности мускариновых рецепторов (A.Gonzales, A. Pazos, 1992). Хроническое повышение уровня глюкокортикоидов приводит к дегенерации холинергических нейронов в области медиального септума (Y. Tizabi et al., 1989), что может лежать в основе увеличения чувствительности к мускариновым антагонистам (D. Kaufer et al., 1998b). Повышенная чувствительность к стрессу связана с преждевременной дегенерацией холинергического септо-гиппокампального пути и снижением продолжительности жизни (G. Gilad et al., 1987). Хроническое повышение уровня глюкокортикоидов снижает чувствительность никотиновых рецепторов у мышей, в особенности, в гиппокампе, гипоталамусе и лобной коре (J. Pauly, A. Collins, 1993). Глюкокортикоиды усиливают чувствительность холинергических нейронов к другим нейтотоксинам (Н. Hortnagl et al., 1993). Глутаматергическая система, активация которой провоцируется глюкокортикоидами, играет роль в дегенерации холинергических нейронов (Р. Michel, Y. Agid, 1995). Параллельно развиваются и поведенческие изменения. Десятидневный стресс вызывает холинергическую гиперчувствительность и повышение устойчивости к вызванной скополамином амнезии, в то время как тридцатидневный стресс снижает холинергическую чувствительность и приводит к нарушениям обучения (R. Zerbib, Н. Laborit, 1990).

Стресс отрицательно влияет на систему нейротрофинов. Иммобилизация и холодовой стресс нарушают баланс в экспрессии нейротрофинов и их рецепторов в мозгу крыс (Р. Foreman et al., 1993; Т. Ueyama et al., 1997). Уровень фактора роста нервов увеличивается в коре и гиппокампе, однако плотность рецепторов к фактору роста нервов снижается в базальных отделах переднего мозга и гиппокампе (Р. Foreman et al., 1993).

Стресс может также влиять на гормональную активность других эндокринных осей. Низкий уровень эстрогенов в периоде постменопаузы связан со стрессом. В репродуктивном периоде хронический стресс также снижает уровень половых гормонов и может приводить к бесплодию у женщин и импотенции у мужчин (М. Sclye, 1976; S. Ballinger, 1990). У молодых животных зависящие от стресса нейробиологические изменения становятся более выраженными при кастрации и, напротив, их тяжесть снижается на фоне тестостерона (К. Mizoguchi et al., 1992; A. Levy et al., 1994).

Психосоциальные стрессоры могут повышать чувствительность клеточной антиоксидантной системы к повреждающему действию патологических факторов (Р. Toleikis, D. Godin, 1995). Хронический стресс может прямо воздействовать на специфические для БА процессы, так как глюкокортикоиды и стресс нарушают нормальное взаимодействие в триаде Са²⁺ – энергетический метаболизм – окислительно-восстановительные процессы (К. Heininger, 1999а) и усиливают продукцию бета-амилоида (J. Liuetal., 1996; 1998).

Стресс оказывает значительное воздействие на иммунные процессы. Хронический стресс снижает количество лимфоцитов и их пролиферативный ответ, количество натуральных киллеров, моноцитов и их фагоцитоз (С. Song et al., 1994b; J. Kanno et al., 1997) и вызывает повышение уровня цитокинов – интерлейкина-1, интерлейкина-6 и фактора некроза опухолей, которые стимулируют ГГНС. Связанные со стрессом эффекты более выражены по силе и длительности в старческом возрасте (J. Kanno et al., 1997).

Хронический стресс может также воздействовать на сосудистый компонент патофизиологии БА. Острый стресс, вызванный психологическими факторами, повышает уровень холестерина в крови (R. Servatius et al., 1993; М. Muldoon et al., 1995), что способствует прогрессированию атеросклероза. В пожилом возрасте нарушения дексаметазонового теста связаны с когнитивным снижением (В. Siegel et al., 1989). Расширение желудочков коррелирует с уровнем кортизола в плазме, но не с нарушенннием дексаметазонового теста (С. Kellner et al., 1983; D. Axelson et al., 1993).