Циркадные ритмы могут влиять на эффективность лекарственных препаратов

Согласно новому исследованию ученых из Массачусетского технологического института (MIT), прием лекарственных препаратов в разное время суток может существенно повлиять на их метаболизм в печени.

Используя крошечную, модифицированную печень, полученную из клеток доноров-людей, ученые обнаружили, что многие гены, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов, находятся под циркадным контролем. Эти циркадные изменения влияют на то, сколько препарата доступно и насколько эффективно организм может его расщепить. Например, они обнаружили, что ферментов, расщепляющих тайленол и другие лекарственные средства, больше в определенное время суток.

В целом исследователи идентифицировали более 300 генов печени, которые подчиняются циркадным часам, многие из которых участвуют в метаболизме лекарственных препаратов, а также в других функциях, таких как воспаление. Анализ этих ритмов может помочь исследователям разработать более эффективные графики дозирования существующих препаратов.

«Одним из первых применений этого метода могла бы стать точная настройка схем приема уже одобренных препаратов, чтобы максимизировать их эффективность и минимизировать их токсичность», — говорит профессор Сангита Бхатия (Sangeeta Bhatia), член Института интегративных исследований рака им. Коха Массачусетского технологического института (MIT’s Koch Institute for Integrative Cancer Research) и Института медицинской инженерии и науки (IMES).

Исследование также показало, что печень более восприимчива к таким инфекциям, как малярия, в определенные моменты циркадного цикла, когда вырабатывается меньше воспалительных белков.

Бхатия является старшим автором нового исследования, которое было опубликовано в научном журнале Science Advances. Ведущий автор статьи — Сандра Марч (Sandra March), научный сотрудник IMES.

Метаболические циклы

Подсчитано, что около 50% генов человека следуют циркадному циклу, и многие из этих генов активны в печени. Однако изучить, как циркадные циклы влияют на функцию печени, было сложно, поскольку многие из этих генов не идентичны у мышей и людей, поэтому мышиные модели не могут быть использованы для их изучения.

Лаборатория Бхатиа ранее разработала способ выращивания миниатюрной печени с использованием клеток печени, называемых гепатоцитами, от доноров-людей. В этом новом исследовании она и ее коллеги решили выяснить, есть ли у этой искусственно созданной печени свои собственные циркадные часы.

Работая с группой Чарльза Райса (Charles Rice) в Университете Рокфеллера (Rockefeller University), они определили условия культивирования, которые поддерживают циркадную экспрессию часового гена под названием Bmal1. Этот ген, регулирующий циклическую экспрессию широкого спектра генов, позволил клеткам печени развивать синхронизированные циркадные колебания. Затем ученые измеряли экспрессию генов в этих клетках каждые три часа в течение 48 часов, что позволило им идентифицировать более 300 генов, которые экспрессировались волнообразно.

Большинство этих генов сгруппированы в две группы: около 70% генов достигли пика вместе, а остальные 30% находились на самой низкой точке, когда остальные достигли пика. К ним относятся гены, участвующие в различных функциях, включая метаболизм лекарственных препаратов, метаболизм глюкозы и липидов, а также некоторые иммунные процессы.

Как только сконструированная печень установит эти циркадные циклы, исследователи смогут использовать их для изучения того, как циркадные циклы влияют на функцию печени. Во-первых, они решили изучить, как время суток влияет на метаболизм лекарственных средств, рассматривая два разных препарата — ацетаминофен (тайленол) и аторвастатин, препарат, используемый для лечения высокого уровня холестерина.

Когда тайленол расщепляется в печени, небольшая часть препарата превращается в токсичный побочный продукт, известный как NAPQI. Исследователи обнаружили, что количество вырабатываемого NAPQI может варьироваться до 50%, в зависимости от того, в какое время суток принимается препарат. Они также обнаружили, что аторвастатин вызывает более высокую токсичность в определенное время суток.

Оба этих препарата частично метаболизируются ферментом CYP3A4, имеющим циркадный цикл. CYP3A4 участвует в переработке около 50% всех лекарственных препаратов, поэтому теперь ученые планируют протестировать больше этих препаратов, используя модели печени.

«В этом наборе препаратов будет полезно определить время суток для введения препарата, чтобы достичь максимальной его эффективности и минимизировать побочные эффекты», — говорит Марч.

Исследователи из Массачусетского технологического института сейчас работают с коллегами над анализом лекарственных препаратов от рака, на которые, как они подозревают, могут влиять циркадные циклы, и они надеются выяснить, может ли это быть справедливо и для препаратов, используемых для обезболивания.

Восприимчивость к инфекции

Многие гены печени, отвечающие за циркадное поведение, участвуют в иммунных реакциях, таких как воспаление, поэтому ученые задались вопросом, может ли это изменение влиять на восприимчивость к инфекции. Чтобы ответить на этот вопрос, они подвергли модифицированную печень воздействию Plasmodium falciparum, паразита, вызывающего малярию, в разные моменты циркадного цикла.

Исследование показало, что печень с большей вероятностью заражается после воздействия в разное время суток. Это связано с вариациями в экспрессии генов, называемых интерферон-стимулируемыми генами, которые помогают подавлять инфекции.

«В определенное время суток воспалительные сигналы намного сильнее, чем в другие часы», — говорит Бхатия. «Это означает, что вирус, такой как гепатит, или паразит, подобный тому, который вызывает малярию, может лучше закрепляться в вашей печени в определенное время дня».

Ученые полагают, что эти циклические изменения могут возникать из-за того, что печень ослабляет свою реакцию на патогены после еды, когда она обычно подвергается притоку микроорганизмов, которые могут вызвать воспаление, даже если они на самом деле не опасны.

Лаборатория Бхатиа сейчас использует эти циклы для изучения инфекций, которые обычно трудно обнаружить в искусственно созданной печени, включая малярийные инфекции, вызванные другими паразитами, кроме Plasmodium falciparum.

«Это очень важно для этой области, потому что, просто настроив систему и выбрав правильное время заражения, мы можем увеличить уровень заражения нашей культуры на 25%, что позволит проводить скрининг лекарственных препаратов, который в противном случае был бы невозможен», — говорит Марч.

Литература:
Sandra March et al, Autonomous circadian rhythms in the human hepatocyte regulate hepatic drug metabolism and inflammatory responses, Science Advances (2024). DOI: 10.1126/sciadv.adm9281