В новом исследовании, опубликованном в журнале Nature Communications, ученые из Института Вистар (Wistar Institute) определили новую функцию ADAR1, белка, ответственного за редактирование РНК, обнаружив, что изоформа ADAR1p110 регулирует стабильность генома на концах хромосом и необходима для непрерывной пролиферации раковых клеток.
Эти данные раскрывают дополнительную онкогенную функцию ADAR1 и подтверждают его потенциал в качестве терапевтической мишени рака.
Материалы и результаты исследования
Ученые обнаружили ADAR1 в клетках млекопитающих и охарактеризовали процесс редактирования РНК и его многочисленные функции в клетках.
Подобно изменению одной или нескольких букв в написанном слове, редактирование РНК позволяет клеткам вносить дискретные модификации в отдельные нуклеотиды в молекуле РНК. Этот процесс может влиять на метаболизм РНК и то, как она транслируется в белки, а также влияет на неврологические расстройства, нарушения развития и противоопухолевый иммунитет. Существует 2 формы белка ADAR1: ADAR1p150 и ADAR1p110. В то время как роль редактирования РНК первого, локализованного в цитоплазме, подробно описана, функция ядерной изоформы ADAR1p110 остается неуловимой.
Исследователи обнаружили, что в ядре ADAR1p110 контролирует механизм, аналогичный ADAR1p150, более известному цитоплазматическому варианту, но процесс редактирования в этом случае нацелен на определенные структуры нуклеиновой кислоты, называемые R-петлями, когда они образуются на концах хромосом. Благодаря этой функции, ADAR1p110 необходим для пролиферации раковых клеток.
R-петли образуются во время транскрипции гена, когда вместо диссоциации от его цепи ДНК-матрицы вновь синтезированная РНК остается прикрепленной к ней, что приводит к стабильному гибриду ДНК/РНК. Хотя эти структуры могут быть полезными для регуляции транскрипции в определенных условиях, накопление R-петель может вызывать повреждение ДНК, хромосомные перестройки и геномную нестабильность и связано с неврологическими расстройствами и раком.
Авторы обнаружили, что ADAR1p110 помогает клеткам разрешать R-петли и предотвращать их накопление, редактируя как ДНК, так и цепи РНК, участвующие в структуре, и облегчая деградацию цепи РНК ферментом РНКазы H2.
Примечательно, что исследователи обнаружили, что истощение ADAR1p110 приводит к накоплению R-петель на концах хромосом, что указывает на то, что ADAR1p110 действует на R-петли, сформированные в теломерных областях, и необходим для сохранения стабильности теломер. Теломеры служат внутренними часами, которые сообщают нормальным клеткам, когда пора прекратить размножаться. Так же, как пластиковое покрытие на кончиках шнурков, теломеры защищают концы хромосом от потери генетического материала при каждом делении клетки, их постепенное укорочение в конечном итоге вызывает остановку роста или гибель клеток. Раковые клетки обходят этот механизм, чтобы стать бессмертными.
Исследователи обнаружили, что истощение ADAR1p110 приводит к обширному повреждению теломерной ДНК и остановке пролиферации, особенно в раковых клетках. Недавно было высказано предположение, что ингибиторы ADAR1 могут усиливать ответ опухоли на иммунотерапию, вмешиваясь в определенные цитоплазматические функции ADAR1p150. Основываясь на выводах о роли ядерного ADAR1p110 в поддержании стабильности теломер в раковых клетках, ученые прогнозируют, что ингибиторы ADAR1 будут очень эффективным противораковым терапевтическим средством, вмешиваясь в две разные и независимые проонкогенные функции ADAR1, выполняемые двумя изоформами.
Авторы другого исследования утверждают, что пищевая добавка поможет усилить иммунотерапию рака.
Врач кардиолог, терапевт, врач функциональной диагностики АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), редактор и автор статей
