В новом исследовании, опубликованном в журнале Cell Stem Cell, ученые из Детской больницы Бостона (Children’s Hospital Boston) разрабатывают качественно новое лечение врожденного дискератоза и других так называемых теломерных заболеваний, при которых клетки преждевременно стареют.
Актуальность проблемы
Нынешнее лечение врожденного дискератоза (ВД), пересадка костного мозга, сопряжено с высоким риском и помогает восстановить кровоснабжение, тогда как ВД поражает несколько органов. Соединения, идентифицированные в исследовании, восстанавливают теломеры, защитные колпачки на кончиках наших хромосом, которые регулируют старение клеток. Теломеры состоят из повторяющихся последовательностей ДНК, которые становятся короче каждый раз, когда клетка делится. Фермент теломераза предохраняет стволовые клетки от старения, воссоздавая теломеры. Но когда теломеры невозможно поддерживать, ткани стареют раньше времени. Может возникнуть целый спектр заболеваний – не только ВД, но и апластическая анемия, цирроз печени и фиброз легких.
Материалы и методы обследования
Новое исследование ориентируется на фермент PAPD5, который противодействует гену PARN и дестабилизирует TERC. Ученые впервые провели масштабные скрининговые исследования для выявления ингибиторов PAPD5, протестировав более 100 000 известных химических веществ. Затем ученые проверили ингибиторы на стволовых клетках, изготовленных из клеток пациентов с ВД.
Результаты научной работы
Используя клетки, пожертвованные пациентами с врожденным дискератозом, исследователи из Детского центра рака и расстройств крови в Бостоне (Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center) выявили несколько небольших молекул, которые, по-видимому, обращают вспять этот процесс клеточного старения. Последующие исследования показали, что теломераза может быть ключом к обращению вспять старения, а также к лечению рака, при котором злокачественные клетки становятся «бессмертными» и делятся бесконечно. В течение многих лет исследователи пытались найти простой и безопасный способ манипулирования теломеразой, сохранения теломер и создания лекарственных препаратов от теломерных заболеваний.
ВД может быть вызван мутациями в любом из множестве генов. Большинство из этих мутаций нарушают образование или функцию теломеразы, в частности, разрушая 2 молекулы, называемые TERT и TERC, которые объединяются, образуя теломеразу. TERT – это фермент, образующийся в стволовых клетках, а TERC – это так называемая некодирующая РНК, которая действует как матрица для создания повторяющихся последовательностей ДНК теломер. На TERT и TERC влияет сеть других генов, которые настраивают действие теломеразы. Одним из этих генов является PARN. PARN важен для обработки и стабилизации TERC. Мутации в PARN означают меньшее количество TERC, теломеразы и преждевременно укороченные теломеры.
«Мы думали, что если мы нацелимся на PAPD5, мы сможем защитить TERC и восстановить надлежащий баланс теломеразы», – объясняет автор исследования Неха Нагпал (Neha Nagpal).
Ученые сократили список возможных ингибиторов до 480 первоначальных. Выбранные ингибиторы увеличили уровни TERC в клетках и восстановили теломеры до их нормальной длины. Но настоящей проблемой было выяснить, будет ли лечение безопасным и специфичным, затрагивая только стволовые клетки, несущие TERT. Чтобы проверить это, ученые внедрили DC-вызывающие мутации PARN в стволовые клетки крови человека, трансплантировали эти клетки мышам, а затем обработали мышей оральными ингибиторами PAPD5. Соединения ингибировали TERC и восстанавливали длину теломер в трансплантированных стволовых клетках, не оказывая вредного влияния на мышей или способность образовывать различные типы клеток крови.
В будущем ученые надеются подтвердить ингибирование PAPD5 для ряда других заболеваний, связанных с неправильным поддержанием теломер – и, возможно, даже с самим старением. Ученые сделали акцент на двух соединениях, известных как BCH001 и RG7834, которые находятся в стадии разработки.
«Мы ожидаем, что восстановление теломер в стволовых клетках увеличит способность тканей к регенерации в крови, легких и других органах, пораженных ВД и другими заболеваниями», заключает Неха Нагпал.
Авторы другого исследования заявили, что клеточное старение связано со структурными изменениями в мозге.
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей
E-mail для связи – [email protected];
