В новом исследовании ученые более подробно изучили генетические механизмы, которые лежат в основе способности паразита, вызывающего сонную болезнь, изменять белки, отображаемые на его поверхности. Одноклеточные паразиты, принадлежащие к роду Trypanosoma, вызывают сонную болезнь у людей.
Загадка для ученых: сонная болезнь
Сонная болезнь — изнурительная и потенциально смертельная болезнь в Африке к югу от Сахары, которая передается мухой Цеце. Николай Сигель (Nicolai Siegel), возглавляющий исследовательскую группу по молекулярной паразитологии из Мюнхенского университета Людвига-Максимилиана (ЛМУ), использует трипаносомы как экспериментальную модельную систему для изучения непрекращающейся «гонки вооружений» между паразитами и их хозяевами. Иммунная система хозяина разрабатывает способы борьбы с паразитарными инфекциями. Но паразиты постоянно разрабатывают стратегии, чтобы перехитрить эти механизмы. Трипаносомы являются «специалистами» в области иммунного «уклонения».
Ученые более подробно изучили генетические механизмы, которые лежат в основе способности паразита изменять белки, отображаемые на его поверхности. Исследователи демонстрируют, что в этом процессе центральную роль играют ДНК-упаковочные белки, которые участвуют в регулировании доступа к определенным сегментам гена паразита. Новые результаты появляются в ведущем научном журнале Nature.
Трипаносомы заражают целый ряд позвоночных организмов и обычно передаются конечному хозяину кусающими насекомыми, которые вводят трипаносомы в кровоток млекопитающих. В новом исследовании основное внимание уделяется Трипаносоме бруцеи (Trypanosoma brucei), которая не только вызывает сонную болезнь, но и состояние, известное как Нагана у крупного рогатого скота (остро или хронически протекающая болезнь домашних животных).
Геном T. brucei содержит приблизительно 2000 генов, которые кодируют различные варианты ее белка на поверхности мембраны. Только лишь один из них выражается в данной клетке в любой момент времени и охватывает всю поверхность патогена. Адаптивные иммунные ответы требуют молекулярного распознавания инвазивных патогенов. Таким образом, иммунная реакция, первоначально установленная хозяином во время инфекции, направлена против варианта, который в настоящее время выставлен на поверхности трипаносомы. Однако, отключив ген для выраженного поверхностного белка и активируя другой, паразит может эффективно уйти от иммунной защиты хозяина. Поскольку для иммунной системы требуется время распознавать новый слой белка, паразит всегда на шаг впереди и поэтому может установить долгосрочную инфекцию.
«Наш главный интерес заключается в том, как регулируется эта генетическая изменчивость», — говорит Зигель, чья лаборатория является частью факультета ветеринарной медицины и в настоящее время находится в биомедицинском центре ЛМУ.
В ядре паразита молекулы хромосомной ДНК обернуты вокруг шаровидных комплексов, состоящих из белков, называемых гистонами. В своем конденсированном состоянии — в совокупности называемом гетерохроматином — большая часть ДНК недоступна для ферментов и поэтому неактивна. Доступность к активации в значительной степени контролируется путем прикрепления или удаления небольших химических меток к отдельным белкам гистона или путем замены их вариантными формами.
Материалы и методы обследования
Чтобы определить, как гены для поверхностных белков избирательно активируются в трипаносомах, Зигель сначала секвенировал весь геном T. brucei и определил трехмерную конфигурацию ДНК внутри ядра.
Результаты научной работы
Анализируя транскриптомы отдельных клеток, они смогли показать, что переход от одной формы поверхностного слоя к другому стимулируется удалением двух таких вариантов гистонов. Это приводит к изменению трехмерной структуры ДНК и сопутствующему изменению общей плотности упаковки на этих участках. Эти эффекты вместе делают новые последовательности генов доступными для активации и позволяют проводить новые взаимодействия между сегментами ДНК, что, в свою очередь, позволяет активировать другие гены.
«Важным моментом является то, что оба варианта гистонов должны быть удалены», — говорит Зигель. «Когда мы удалили только один из них, трехмерная структура ДНК была изменена, но не было никакого переключателя в выраженном поверхностном белке».
Выводы
Лучшее понимание механизмов, ответственных за антигенную вариацию в трипаносомах, обещает пролить свет на болезни, отличные от сонной болезни. Многие другие патогены, включая возбудителя малярии, грибы рода Candida и многие бактерии, используют аналогичные стратегии для нейтрализации иммунных реакций.
Авторы другого исследования изучают причины сонной болезни.
