В новом исследовании, опубликованном в журнале Nature Metabolism, ученые из Австрийской академии наук (Austrian Academy of Sciences) обнаружили, что поступление пуринов извне, а также синтез пуринов клетками могут влияют на активность белка BRD4 и, таким образом, играют роль в процессе канцерогенеза.
Актуальность вопроса
С эпигенетической модуляцией связаны многочисленные процессы развития заболеваний. Хроматин — центральный компонент ядра клетки. Он относится к комплексу ДНК человека длиной около двух метров с белками, которые организуют его таким образом, что — в зависимости от типа клетки — определенные гены активируются или деактивируются. Чтобы иметь возможность адаптироваться к различным ситуациям и воздействиям, клетки считывают информацию, имеющую отношение к ним, из ДНК. Если этот процесс нарушен, развиваются такие заболевания, как рак. Ученые много лет исследуют, что влияет на этот процесс. Белок BRD4, который вносит решающий вклад в распаковку и упаковку ДНК в хроматин, был идентифицирован как маркер рака. С тех пор ученые изучают, как можно модулировать BRD4.
Материалы и методы исследования
Ученые исследовали, как определенные извне питательные вещества, так называемые пурины, влияют на BRD4 и, таким образом, на процесс развития различных раковых заболеваний. Пурины — это основные строительные блоки клетки. Нарушения метаболизма пуринов в клетке связаны с маркерами некоторых заболеваний.
Результаты исследования
Результаты исследования показали, с одной стороны, что подавление поступления пурина, а также нарушение синтеза пурина может вызвать функциональное нарушение BRD4 и, таким образом, повлиять на доступность хроматина. С другой стороны, функциональность BRD4 может быть восстановлена путем добавления аденина.
Исследователи уделяют особое внимание тем транспортным белкам в геноме, которые транспортируют множество важных веществ, таких как питательные вещества и метаболиты, в клетку и из нее — так называемые переносчики растворенных веществ (SLC). Ученые исследовали участие SLC-опосредованного поглощения пуринов и клеточного метаболизма в модуляции клеточных эпигенетических состояний, поскольку пуриновый метаболизм играет важную роль в клеточном метаболизме. С помощью SLC ученые смогли регулировать поступление пурина и наблюдать прямые эффекты. Исследователи использовали генетический скрининг на основе CRISPR/Cas9, ориентированной на транспортеры, так и скрининг лекарственных препаратов для отслеживания модуляции BRD4-зависимых состояний хроматина в клетках миелоидного лейкоза. Ученые сравнили «нормальные» раковые клетки с теми раковыми клетками, в которых подавлены SLC, переносящие пурины. Кроме того, пурины добавляли или не добавляли в среду роста клеток в различных экспериментах, таким образом модулируя биосинтез пуринов в клетках.
Исследование показывает, что дисбаланс внутриклеточных пуриновых пулов приводит к дисфункции BRD4-зависимой транскрипционной модуляции хроматина. При этом нарушается правильное считывание информации ДНК. Результаты демонстрируют фармакологически эффективную ось между метаболизмом пуринов и BRD4-зависимым состоянием хроматина. Ученые указывают на способ модуляции BRD4 — путем воздействия на метаболизм пуринов. Ученые также нашли ответ на вопрос, как можно восстановить функциональность BRD4: они смогли показать, что аденин, производное пурина, играет важную роль во взаимодействии BRD4. Результаты показывают, что аденилаты (аденин, АТФ и т.д.) важны для здоровых клеток.
Результаты исследования могут стать важной отправной точкой для разработки новых методов лечения рака, вызванного BRD4.
Авторы другого исследования утверждают, что пищевая добавка поможет усилить иммунотерапию рака.
Врач кардиолог, терапевт, врач функциональной диагностики АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), редактор и автор статей
