В новом исследовании, опубликованном в журнале Science Translational Medicine, ученые из Китайской академии наук (Chinese Academy of Sciences) обнаружили, что генная терапия, нацеленная на KAT7, продлевает продолжительность жизни мышей с естественным возрастом и с прогерией.
Гены и старение
Клеточное старение регулируется как генетическими, так и эпигенетическими факторами. Несмотря на несколько ранее сообщенных генов, связанных со старением, идентичность и роль дополнительных генов, участвующих в регуляции клеточного старения человека, по-прежнему остаются неясными. Существует недостаток систематических исследований по вмешательству этих генов в лечение старения и связанных со старением заболеваний.
Материалы и методы исследования
Ученые выявили новые гены, способствующие старению человека, используя общегеномную систему скрининга CRISPR/Cas9, и предложили новый терапевтический метод лечения старения и связанных со старением патологий. В данном исследовании ученые идентифицировали более 100 генов-кандидатов, способствующих старению. Авторы исследования также проверили эффективность инактивации каждого из 50 лучших генов-кандидатов в стимулировании клеточного омоложения с помощью направляющих РНК (sgRNA).
Среди них KAT7, кодирующий гистоновую ацетилтрансферазу, был идентифицирован как одна из главных мишеней в облегчении клеточного старения. KAT7 увеличивался в клетках-предшественниках мезенхимы человека во время физиологического и патологического старения. Истощение KAT7 замедляет клеточное старение, тогда как чрезмерная экспрессия KAT7 ускоряет его. Механистически, инактивация KAT7 уменьшила ацетилирование лизина 14 гистона H3, подавила транскрипцию P15 INK4b и омолодила старые стволовые клетки.
Кумулятивные исследования показали, что связанное с возрастом накопление стареющих клеток и провоспалительных клеток в тканях и органах способствует развитию и прогрессированию старения, а также связанных со старением расстройств. Профилактическая абляция стареющих клеток смягчает дегенерацию тканей и увеличивает продолжительность жизни мышей.
В этом исследовании ученые обнаружили, что внутривенное введение лентивирусного вектора, кодирующего Cas9/sg-KAT7, уменьшает пропорции стареющих клеток и провоспалительных клеток в печени, уменьшает факторы секреторного фенотипа (SASP), связанные со старением кровообращения, и увеличивает продолжительность жизни пожилых мышей. Результаты исследования позволяют предположить, что генная терапия, основанная на однофакторной инактивации, может быть достаточной для продления жизни мыши. Исследователи также обнаружили, что лечение лентивирусным вектором, кодирующим Cas9/sg-KAT7, или ингибитором KAT7 WM-3835 облегчало старение гепатоцитов человека и снижало экспрессию генов SASP, что позволяет предположить возможность применения этих вмешательств в клинических условиях.
В целом, данное исследование успешно расширило список генов, способствующих старению человека, с помощью широкого экрана генома CRISPR/Cas9 и концептуально продемонстрировало, что генная терапия, основанная на однофакторной инактивации, способна задерживать индивидуальное старение. Это исследование не только углубляет наше понимание механизма старения, но и предоставляет новые потенциальные цели для вмешательства в процесс старения.
Авторы другого исследования утверждают, что генная терапия поможет в лечении болезни Данона.
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики АО «СЗМЦ» (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей
E-mail для связи – [email protected];
