Фиброз — одна из самых тихих, но разрушительных патологий современного мира. Болезни, связанные с чрезмерным рубцеванием тканей, встречаются часто, а их последствия могут быть смертельно опасны: по оценкам, фиброз участвует почти в 45 % всех смертей в развитых странах. При этом эффективных методов лечения до сих пор нет.
Теперь исследователи из Йельской школы медицины (Yale School of Medicine) представили два независимых исследования, которые могут изменить подход к лечению таких заболеваний, как склеродермия, болезнь «трансплантат против хозяина» и другие аутоиммунные патологии.
Работы опубликованы в журнале «Blood» и журнале «Nature Communications», что подчёркивает их высокую научную значимость.
Новые способы терапии: антитело, которое ослабляет фиброз
Повышенная активность EGFR — что идёт не так?
Белок EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) участвует в заживлении тканей. В норме он помогает клеткам расти и делиться, а коже и внутренним органам — восстанавливаться после повреждения. Но когда EGFR становится чрезмерно активным, этот полезный механизм превращается в проблему: ткани начинают рубцеваться быстрее и сильнее, чем нужно, формируя патологический фиброз.
В 2022 году учёные заметили, что при склеродермии у пациентов повышены уровни эпирегулина — сигнальной молекулы, которая активирует EGFR. Логичный вопрос, который они поставили: а не эпирегулин ли разгоняет этот порочный круг рубцевания?
Новый шаг: терапевтическое антитело против эпирегулина
Команда разработала человеческое терапевтическое антитело, которое блокирует эпирегулин. Его протестировали:
- в моделях состояния «трансплантат против хозяина» (GVHD),
- на кожных биопсиях пациентов,
- на гуманизированных моделях мышей.
Результат оказался многообещающим: ингибирование эпирегулина снижало активность биомаркеров фиброза и ослабляло признаки патологического рубцевания тканей.
«То, что особенно бросалось в глаза — эпирегулин был ярко выражен у пациентов с фиброзной формой GVHD, так же как ранее при склеродермии», — отмечает Иэн Одделл (Ian Odell), научный сотрудник дерматологии и со-руководитель исследования.
Его коллега, иммунолог Ричард Флавелл (Richard Flavell), подчёркивает:
«Фиброз остаётся одной из наименее эффективно лечимых патологий. Чем лучше мы понимаем молекулярные механизмы, тем ближе подходим к созданию реально работающих лекарств».
В дальнейших работах команда планирует протестировать антитело при других фиброзных заболеваниях, таких как lupus и гидраденит (hidradenitis suppurativa).
Как работает STAT1: ключ к пониманию, почему возникает фиброз
Во втором исследовании учёные попытались ответить на другой вопрос: почему одни воспалительные болезни кожи приводят к фиброзу, а другие — нет?
Для этого они сравнили данные одноядерного РНК-секвенирования при семи кожных заболеваниях. Часть из них — атопический дерматит и псориаз — связаны с воспалением, покраснением и шелушением, но не сопровождаются выраженным фиброзом. Другие — склеродермия, GVHD, lupus — как раз ассоциированы с патологическим рубцеванием.
Анализ показал, что именно при фиброзных болезнях резко повышалась активность белка STAT1 в фибробластах — тех самых клетках, которые и создают рубцовую ткань.
EGFR + STAT1: почему это опасное сочетание
Чтобы проверить роль STAT1, исследователи создали мышей, у которых этот белок был «выключен». Затем они активировали EGFR — тот самый рецептор, связанный с заживлением и фиброзом.
Оказалось, что в отсутствие STAT1 даже активированный EGFR не запускал фиброз: гены, отвечающие за избыточное рубцевание, просто не включались. Дополнительные эксперименты на культурах фибробластов подтвердили: STAT1 критически важен для старта фиброзного каскада.
Это открытие особенно важно на фоне того, что:
- существующие препараты ингибиторы JAK направлены на блокаду пути JAK-STAT,
- они хорошо работают при атопическом дерматите и псориазе,
- но при фиброзных заболеваниях их эффект ограничен.
Новое исследование показывает, что EGFR может активировать STAT1 независимо от JAK, что объясняет слабый эффект JAK-ингибиторов при фиброзе и выделяет связку EGFR–STAT1 как отдельную, самостоятельную терапевтическую мишень.
Перспективы: адресные и потенциально безопасные препараты будущего
Учёные подчёркивают, что эпирегулин и путь EGFR–STAT1 включаются не постоянно, а преимущественно в условиях повреждения или воспаления тканей. В обычной жизни они не являются незаменимыми для базовой физиологии.
«Эти мишени не нужны для повседневной жизнедеятельности — мы не ожидаем серьёзных побочных эффектов при их ингибировании», — говорит Иэн Одделл (Ian Odell).
Таким образом, два направления, которые открывают новые исследования, выглядят особенно перспективно:
- Антитело против эпирегулина — кандидат на создание таргетной терапии при фиброзных заболеваниях.
- Сигнальный путь EGFR–STAT1 — новая ключевая мишень для разработки препаратов, способных предотвращать или даже обращать фиброз.
Ричард Флавелл (Richard Flavell) резюмирует:
«Мы смотрим в будущее с большим оптимизмом. Эти открытия могут радикально улучшить качество жизни пациентов с фиброзными заболеваниями».
Дополнительный интерес вызывает то, что и другие сигнальные пути, регулирующие работу фибробластов, оказываются критичны для контроля рубцевания. Например, в одном из исследований показано, что нарушения в работе сигнального пути Hippo у сердечных фибробластов приводят к спонтанному развитию сердечного фиброза и тяжёлой дисфункции миокарда, тогда как его нормальная активность помогает сдерживать избыточное рубцевание. Подробно об этом можно прочитать в материале Сигнальный путь Hippo может восстановить сердце после повреждения.
Литература:
Nathan M Newton et al, Sclerotic GVHD and Scleroderma Share Dysregulated Gene Expression that is Ameliorated by EREG Therapeutic Antibody, Blood Journal (2025). DOI: 10.1182/blood.2025029836
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики ООО «ВеронаМед» (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей.
E-mail для связи – xuslan@yandex.ru;
