Ученые из Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School) недавно провели исследование, направленное на лучшее понимание того, как материнская иммунная активация (МИА) влияет на развитие плода и может потенциально способствовать нарушению развития центральной нервной системы. Научная работа, опубликованная в Nature Neuroscience, показывает, что MИA может активировать определенный нейронный путь, который регулирует трансляцию молекул мессенджерной РНК (мРНК) в мозге пренатальных самцов мышей, нарушая процесс, известный как протеостаз.
Актуальность вопроса
Прошлые исследования показывают, что инфекции или воспаления у беременных женщин могут быть связаны с развитием нейродегенеративных нарушений у их потомства. Хотя эта взаимосвязь задокументирована, молекулярные и нейронные механизмы, лежащие в ее основе, все еще плохо изучены.
Молекула мРНК – это, по сути, одноцепочечная молекула РНК, которая приводит в действие генетические инструкции ДНК. Протеостаз (или белковый гомеостаз), с другой стороны, – это процесс, который регулирует белки внутри и вокруг клеток, поддерживая их здоровье и предотвращая их деградацию.
«Исследователи давно заинтересованы в понимании того, как иммунная система диктует нейродевелопмент», – сказала Юнха Ким (Eunha Kim). «Ранее мы показали, что воспаление во время беременности нарушает развитие мозга плода и приводит к аномальному поведению у потомства. Мы также показали, что специфический цитокин, IL-17a, необходим для влияния МИА на развитие нервной системы плода».
Материалы и методы исследования
Главной целью исследования Ким с соавторами было выявление специфических клеточных механизмов, которые возникают в мозгу плода в ответ на МИА. Для этого ученые использовали метод, называемый одноклеточным секвенированием РНК, чтобы охарактеризовать сигнатуры экспрессии генов во всех типах клеток внутри эмбрионального мозга пренатальных мышей, исследуя как мужское, так и женское потомство. Интересно, что они наблюдали нарушение механизмов, контролирующих трансляцию мРНК, что было наиболее заметно у мужского потомства.
Впоследствии исследователи смогли идентифицировать специфический путь, который избирательно активируется в мозгу самцов мышей, подвергшихся воздействию МИА. Известно, что данный путь, известный как интегральный стресс-ответ, играет ключевую роль в регуляции трансляции мРНК.
«Мы использовали как трансгенных мышей, так и фармакологические вмешательства, чтобы проверить, действительно ли блокирование интегрального стресс-ответа обратило вспять поведенческие фенотипы, наблюдаемые у потомства MИA», – объяснил Брайан Калиш (Brian Kalish). «Мы обнаружили, что MИA связана с широко распространенными изменениями в механизме трансляции мРНК и глобальной остановкой синтеза белка в мужском мозгу. Этот эффект был опосредован интегральным стрессовым ответом, и IL-17a был необходим для активации».
Результаты научной работы
Исследователи обнаружили, что когда они блокировали интегральный стресс-ответ, будь то с помощью трансгенных мышей (то есть мышей с геномами, измененными людьми) или препаратов, они были в состоянии обратить вспять поведенческие дефициты, наблюдаемые у потомства с MИA. Более того, у пренатальных самцов мышей блокирование интегрального стресс-ответа восстанавливало баланс в кортикальной нервной активности.
В целом, это исследование выявило специфические изменения в белковом гомеостазе, связанные с материнским воспалением и происходящие преимущественно у пренатальных самцов мышей, что может увеличить риск нарушений нейродевелопмента у потомства, подвергшегося воздействию МИА. В будущем результаты, помогут вдохновить на дальнейшие исследования, направленные на лучшее понимание такого иммунно-нейронного взаимодействия, что в конечном итоге может послужить основой для разработки стратегий снижения неблагоприятного воздействия МИА на мозг плода.
«Эта работа подняла много важных вопросов, которые созрели для дальнейшего исследования», – сказал Калиш. «В частности, мы только начали понимать половые различия в реакции на МИА. Мы также продолжаем исследовать многочисленные механизмы, посредством которых цитокины влияют на развитие нервной системы».
Научная статья по теме: Воспаление в матке объясняет предрасположенность детей к сепсису.
