В ходе недавних исследований ученые обнаружили, что кровеносные сосуды, питающие глиомные опухоли головного мозга высокой степени злокачественности, имеют повышенный уровень рецепторов ЛПНП (LDLR). Исследование показало, что использование лекарственных препаратов на основе наночастиц для воздействия на эти рецепторы может стать новым способом лечения рака. Глиомы являются наиболее распространенными первичными опухолями головного мозга и из-за их крайне агрессивного характера имеют плохой прогноз: средняя выживаемость составляет всего 4,6 месяца без лечения и примерно 14 месяцев при оптимальном мультимодальном лечении. Это исследование может проложить путь к лечению глиомных опухолей головного мозга с помощью терапии на основе наночастиц, нацеленных на рецепторы ЛПНП, тем самым отключая снабжение раковых клеток энергией. Результаты исследования были опубликованы в журнале Pharmaceutics.
Новое исследование показало, что кровеносные сосуды, питающие агрессивные опухоли головного мозга, имеют рецепторы, которые могут позволить использовать наночастицы, содержащие новый тип лекарственных препаратов, для лишения опухолей энергии, которую они используют для роста и распространения, а также вызывать другие нарушения в их адаптированном существовании, даже убивая самих себя.
Ученые из Ноттингемского университета (University of Nottingham) и Университета Дьюка (Duke University) обнаружили, что многие кровеносные сосуды, которые питают глиомы головного мозга высокой степени злокачественности, имеют высокие уровни рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП — LDLR). Полученные данные открывают путь к использованию лекарственных препаратов, уже разрабатываемых в обоих учреждениях, которые могут воздействовать на эти рецепторы и, таким образом, поглощаться опухолями.
Глиомы являются наиболее распространенными первичными опухолями головного мозга и происходят из глиальных клеток головного мозга. Они представляют собой гетерогенный спектр, от медленно растущих до высокоагрессивных инфильтрирующих опухолей.
Почти половина всех глиом классифицируются как глиомы высокой степени злокачественности и из-за их крайне агрессивной природы имеют неблагоприятный прогноз со средней выживаемостью всего 4,6 месяца без лечения и примерно 14 месяцев при оптимальных на сегодняшний день мультимодальных методах лечения.
Исследователи изучили микроматрицы тканей из внутри- и межопухолевых областей 36 взрослых и 133 детей, чтобы подтвердить, что ЛПНП являются терапевтической мишенью. Уровни экспрессии в трех репрезентативных моделях клеточных линий также были протестированы, чтобы подтвердить их будущую пользу для тестирования поглощения, удержания и цитотоксичности наночастиц, нацеленных на ЛПНП.
Результаты показали широко распространенную экспрессию ЛПНП во взрослой и детской когортах и, что важно, также классифицировали внутриопухолевую вариабельность, наблюдаемую между ядром и краем или инвазивными областями взрослых глиом высокой степени злокачественности.
Доктор Руман Рахман (Ruman Rahman) из Медицинской школы Университета Ноттингема (University of Nottingham’s School of Medicine), возглавлявший исследование, сказал: «Опухоли головного мозга очень трудно лечить с помощью современных доступных методов, это связано с тем, что многие лекарственные препараты или наночастицы, которые, как было показано, работают в клетках, при использовании в тестах клинических методов лечения не могут проникнуть через гематоэнцефалический барьер, за которым скрываются многие опухоли. Поэтому жизненно важно искать новые способы их лечения. Эти результаты являются важным шагом в понимании биологии опухолей и того, как они собирают энергию для роста и распространения из собственного жира и белковых липопротеиновых частиц. Ключевым моментом сейчас является использование наночастиц лекарств и пролекарств для нацеливания на эти рецепторы и прекращения энергоснабжения раковых клеток».
Дэвид Нидхэм (David Needham), профессор трансляционной терапии Фармацевтического факультета Ноттингемского университета, работает над созданием новых, более клинически эффективных составов распространенного ингибитора метаболизма (никлозамида), который отключает энергоснабжение клеток и может быть модифицирован для лечения ряда заболеваний, включая рак.
В своем первоначальном применении как противопаразитарный препарат никлозамид использовался более 60 лет в виде пероральных таблеток, убивая ленточных червей при контакте с кишечником, подавляя их важный метаболический путь и отключая их энергоснабжение.
Эта же способность снижать поступление энергии в клетку показала, что никлозамид также может снижать энергию, необходимую вирусу для репликации (еще одна формула, которую Нидхэм недавно разработал в виде назального спрея и спрея для раннего лечения горла при COVID-19 и других респираторных заболеваниях).
Что касается спреев, Нидхэм выяснил, как повысить растворимость никлозамида в простых буферных растворах с pH. Однако плохая растворимость никлозамида в воде затрудняет его использование в других целях, например, для внутривенных (в/в) инъекций или инфузий.
Профессор Нидхэм, который в течение ряда лет исследовал этот препарат как возможное средство для лечения рака, руководил исследованиями в этой области и является его соавтором, сказал: «Мы знаем, что никлозамид действует путем уменьшения яркости клеток-хозяев в организме, например, в носу, в качестве профилактики COVID19 и других инфекций.
«Считается, что у рака выработались дополнительные стратегии выживания, и поэтому метаболические процессы у него сильно отличаются от нормальных клеток. Никлозамид нацелен не только на производство энергии в клетках, но также запускает другие процессы, которые приводят к тому, что называется апоптозом (самоубийством) в клетках. «И теперь мы знаем, что опухоли головного мозга имеют рецепторы ЛПНП, которые, как мы думаем, используются для их роста и метастатического распространения, и мы можем работать над модификацией препарата, чтобы воздействовать на них и лишать раковые клетки их энергии. Учитывая, что рак питается ЛПНП, наша стратегия состоит в том, чтобы лекарственный препарат выглядел как пища для рака».
Профессор Нидхэм и команда Университета Дьюка разработали «технологию превращения кирпичей в камни» (B2RT), которая превращает это обычное лекарство с низкой растворимостью (обычно называемое «кирпичной пылью») в еще менее растворимые «камни» для явно выраженной цели создания чистых наночастиц пролекарства.
Они преобразовали никлозамид в новое менее растворимое (стеарат никлозамида) пролекарство, которое позволяет формировать наночастицы для инъекций или имплантации. С данными, которые мы уже получили, так называемое «терапевтическое пролекарство никлозамида стеарата» (NSPT) может остановить образование метастазов в легких на мышиной модели остеосаркомы.
Профессор Нидхэм продолжает: «Эта технология теперь готова к применению при других видах рака, и Университет Ноттингема идеально подходит для ее разработки благодаря опыту Детского центра исследования опухолей головного мозга. Следующим шагом будет тестирование B2RT с Руманом и его коллегами, в частности, на опухолевых клетках головного мозга, моделях животных, и, если это покажется многообещающим, внедрение его на пациентов как можно быстрее и безопаснее. Мы хотим определить, могут ли и в какой степени наночастицы противоракового препарата и пролекарства, нацеленные на ЛПНП, оказывать действие на рак головного мозга как при внутривенном введении, так и в виде послеоперационных отложений».
Профессор Нидхэм добавляет: «В настоящее время мы активно ищем партнеров из данной отрасли, а также из правительства и институтов инфекционных заболеваний, чтобы помочь в проведении доклинических и, в конечном итоге, клинических испытаний. Мы очень хотим услышать всех, кто думает, что может помочь в дальнейшем тестировании и разработке этой новой технологии».
Руководитель Отдела организации клинических исследований, врач-онколог, уролог в АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), редактор и автор статей
