В новом исследовании, опубликованном в журнале Cancer Cell, ученые из Техасского университета (University of Texas) обнаружили, что раковые клетки производят небольшое количество собственной формы коллагена, создавая уникальный внеклеточный матрикс, который влияет на микробиом опухоли и защищает от иммунных реакций. Эта аномальная структура коллагена принципиально отличается от нормального коллагена, вырабатываемого в организме человека, что обеспечивает высокоспецифичную мишень для терапевтических стратегий.
Новизна исследования
Автор исследования Рагху Каллури (Raghu Kalluri) объясняет: «Раковые клетки вырабатывают атипичный коллаген для создания своего собственного защитного внеклеточного матрикса, который помогает их пролиферации и способности выживать и отталкивать Т-клетки. Атипичный коллаген также изменяет микробиом таким образом, что помогает им процветать».
Коллаген помогает раковым клеткам
Коллаген типа I, наиболее распространенный белок в организме, вырабатывается фибробластами и содержится в основном в костях, сухожилиях и коже. Ранее считалось, что коллаген в опухолях способствует развитию рака, но результаты показывают, что он, вероятно, играет защитную роль в подавлении прогрессирования рака поджелудочной железы. В своей нормальной форме коллаген представляет собой гетеротример, состоящий из двух α1-цепей и одной α2-цепи, которые собираются в тройную спираль как часть внеклеточного матрикса. Однако при изучении клеточных линий рака поджелудочной железы человека исследователи обнаружили, что клетки экспрессируют только ген α1 (COL1a1), тогда как фибробласты экспрессируют оба гена.
Дальнейший анализ показал, что раковые клетки ингибируют ген α2 (COL1a2) посредством эпигенетического гиперметилирования, в результате чего образуется «гомотример» коллагена, специфичный для рака, состоящий из трех цепей α1.
Материалы и методы исследования
Чтобы исследовать реальные последствия этого наблюдения, исследователи создали нокаутные мышиные модели рака поджелудочной железы с делецией COL1a1 только в раковых клетках. Потеря этого гомотримера, специфичного для рака, снижает пролиферацию раковых клеток и перепрограммирует микробиом опухоли. Это привело к снижению иммуносупрессии, что было связано с усилением инфильтрации Т-клеток и элиминацией раковых клеток. Кроме того, мыши более благоприятно реагировали на иммунотерапию против белка PD1, позволяя предположить, что воздействие на этот специфичный для рака коллаген может помочь усилить противоопухолевый иммунный ответ.
Потеря специфического для рака коллагена снижает прогрессирование рака
Результаты исследования показывают, что коллаген, специфичный для рака, изменяет микробиом опухоли и иммунный профиль. Учитывая взаимосвязь между кишечным и опухолевым микробиомом и иммунным ответом, ученые также исследовали микробиом кишечника мышей. Интересно, что потеря специфического для рака коллагена привела к изменениям в бактериальном составе опухоли. Отмечалось соответствующее снижение количества супрессорных клеток миелоидного происхождения (MDSC) и увеличение количества Т-клеток, что способствовало благоприятным исходам выживания.
Эти эффекты были полностью устранены путем разрушения микробиома антибиотиками, что позволяет предположить, что специфичный для рака коллаген способствует прогрессированию рака, усиливая микробиом, способствующий развитию опухоли. Это раннее свидетельство того, что внеклеточный матрикс напрямую влияет на микробиом опухоли, помогая исследователям понять, как раковые клетки развили эти приспособления против иммунного ответа.
Практическая значимость работы
Согласно исследованию, ни одна другая клетка в организме человека не вырабатывает этот уникальный коллаген, поэтому исследование предлагает огромный потенциал для разработки высокоспецифичных методов лечения рака.
Авторы другого исследования утверждают, что коллаген рыбы может помочь безопасно залечить раны.
Руководитель Отдела организации клинических исследований, врач-онколог, уролог в АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), редактор и автор статей
