После лечения CAR-T-клетками — иммунными клетками, модифицированными для борьбы с раком, пациенты иногда сообщают своим врачам о появлении «тумана в голове», что проявляется в забывчивости и трудностях с концентрацией.
Новое исследование, проведенное под руководством Стэнфордской медицины (Stanford Medicine), показало, что CAR-T-клеточная терапия вызывает легкие когнитивные нарушения независимо от других методов лечения рака. Этот эффект происходит по тому же клеточному механизму, что и когнитивные нарушения, вызванные химиотерапией и респираторными инфекциями, такими как грипп и COVID-19.
Исследование, проведенное в основном на мышах и опубликованное в журнале «Cell», также выявило стратегии для устранения этой проблемы.
Лекарства, которые облегчают «туман в голове», позволят улучшить восстановление после иммунотерапии рака, считают исследователи.
«CAR-T-клеточная терапия чрезвычайно перспективна: мы наблюдаем долгосрочное выживание пациентов после CAR-T-клеточной терапии агрессивных видов рака, спасая тех, кто иначе бы умер», — сказала старший автор исследования Мишель Монье (Michelle Monje), профессор педиатрии в области нейроонкологии.
«Нам необходимо понять все возможные долгосрочные эффекты, включая этот недавно выявленный синдром когнитивных нарушений, связанных с иммунотерапией, чтобы разработать терапевтические подходы для его устранения».
Ведущие авторы исследования — Анна Джерагти (Anna Geraghty), старший научный сотрудник лаборатории Монье, и студент Лехи Акоста-Альварес (Lehi Acosta-Alvarez).
Когнитивные нарушения после CAR-T-клеточной терапии обычно легкие; пациенты не страдают деменцией. Однако это может быть frustrating и не проходить самостоятельно, отметила Монье. В экспериментах на мышах ее команда устранила нарушения с помощью соединений, аналогичных существующим лекарствам или лекарствам, находящимся в стадии клинических разработок, что означает возможность быстрого внедрения лечения.
«Мы глубоко заинтересованы в том, как терапия рака влияет на когнитивные функции, поскольку это влияет на качество жизни пациентов», — сказала Монье. «И это особенно важно для детей, так как их мозг все еще развивается».
CAR-T-клеточная терапия была одобрена для лечения острого лимфобластного лейкоза в 2017 году. Этот метод включает удаление собственных иммунных клеток пациента, известных как Т-клетки, и их модификацию для атаки на раковые клетки. Модифицированные Т-клетки возвращаются в организм пациента, где они распознают и уничтожают рак.
Помимо лейкемии, CAR-T-клетки сейчас используются для лечения других видов рака крови, включая множественную миелому и некоторые виды лимфомы, а также тестируются в клинических испытаниях для различных солидных опухолей. Монье и ее коллеги проводят текущее исследование CAR-T-клеточной терапии для лечения смертельных опухолей ствола мозга и спинного мозга у детей, которое начинает показывать положительные результаты.
Хотя пациенты сообщают о «тумане в голове» после CAR-T-клеточной терапии, исследования для измерения степени когнитивных нарушений, вызванных этим методом, только начинают появляться.
Исследовательская группа стремилась получить полное представление о ситуациях, в которых CAR-T-клеточная терапия может вызывать когнитивные нарушения. Они изучили мышей с опухолями, индуцированными в мозге, крови, коже и костях.
Исследователи хотели понять влияние CAR-T-клеточной терапии на когнитивные функции в зависимости от локализации опухолей (происхождение, метастазирование или нахождение вне мозга), а также степень, в которой модифицированные клетки вызывают дополнительные иммунные реакции.
Перед и после CAR-T-клеточной терапии исследователи проводили стандартные когнитивные тесты на мышах, измеряя их реакцию на новый объект и навигацию по простому лабиринту.
CAR-T-терапия вызывала легкие когнитивные нарушения у мышей с опухолями головного мозга, метастазами в мозге и опухолями, полностью находящимися вне мозга. Единственные мыши, которые не развили когнитивные нарушения после CAR-T-терапии, были те, у которых был рак костей, вызывающий минимальное дополнительное воспаление, помимо противоопухолевой активности CAR-T-клеток.
«Это первое исследование, демонстрирующее, что иммунотерапия сама по себе может вызывать длительные когнитивные симптомы», — сказала Монье.
«Это также первая работа, раскрывающая механизмы. Мы обнаружили тот же патофизиологический процесс, который наблюдали при синдроме «тумана в голове», возникающем после химиотерапии, радиации и легких респираторных инфекций, таких как грипп и COVID-19».
Исследователи показали, что иммунные клетки мозга, называемые микроглией, играют ключевую роль в этой проблеме. Сначала микроглия активируется в ответ на иммунный ответ организма.
Активированная, «раздраженная» микроглия производит воспалительные иммунные молекулы, известные как цитокины и хемокины, которые оказывают широкое влияние на мозг. Они особенно вредны для олигодендроцитов — клеток мозга, ответственных за производство миелина, жирового вещества, которое изолирует нервные волокна и помогает нервам передавать сигналы более эффективно. Снижение изоляции нервов приводит к когнитивным нарушениям.
Ученые также проанализировали образцы мозговой ткани от людей, участвовавших в текущем клиническом исследовании CAR-T-клеточной терапии для опухолей спинного мозга и ствола мозга. Используя посмертные образцы ткани, исследователи подтвердили, что микроглия и олигодендроциты дисрегулируются аналогичным образом, как и у мышей после CAR-T-терапии.
В экспериментах на мышах исследовательская группа протестировала стратегии для устранения когнитивных проблем. Они ввели соединение, которое временно истощало микроглию в мозге мышей на двухнедельный период. После этого временного истощения микроглия возвращалась в мозг в нормальном, неактивном состоянии, и мыши больше не страдали от когнитивных нарушений.
Исследователи также дали мышам лекарство, которое проникает в мозг и блокирует сигналы от повреждающих хемокинов, прерывая работу специфического рецептора для этих молекул.
«Это само по себе устранило когнитивные нарушения», — сказала Монье, добавив, что исследователи сейчас изучают, как безопасно применить эти две стратегии — временное истощение микроглии или блокирование хемокиновых сигналов — у людей, прошедших CAR-T-клеточную терапию.
«Это исследование подчеркивает, что существует объединяющий принцип, лежащий в основе синдрома «тумана в голове», — сказала Монье. «И это особенно захватывающая работа, потому что мы не только идентифицировали клетки, играющие центральную роль в этом патофизиологическом процессе, но и нашли молекулярную мишень для исследования и лечения».
В исследовании также участвовали ученые из Медицинской школы Нью-Йоркского университета (Grossman School of Medicine) и Медицинской школы Вашингтонского университета (Washington University School of Medicine) в Сент-Луисе.
Литература:
Immunotherapy-related cognitive impairment after CAR T-cell therapy in mice, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.041. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00391-5
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики АО «СЗМЦ» (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей
E-mail для связи – [email protected];
