DAPK3 становится новым регулятором миграции трижды негативных клеток рака молочной железы

Трижды негативный рак молочной железы: особенности и вызовы

Введение

Трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) представляет собой подтип рака молочной железы, который отличается высокой степенью агрессивности и сложностью в лечении. Результаты лечения этого заболевания обычно хуже, чем у пациентов с другими типами рака молочной железы. Пятилетняя смертность при ТНРМЖ составляет около 40%.

Исследование в Медицинском колледже Бэйлора

В Медицинском колледже Бэйлора группа (Baylor College of Medicine) исследователей под руководством доктора Чарльза Фулдса (Charles Foulds) активно занимается изучением ТНРМЖ с целью выявления уязвимостей, которые могут привести к более эффективным методам лечения. В рамках последнего исследования, опубликованного в PNAS Nexus, учёные фокусировались на поиске ферментов, называемых киназами, играющих ключевую роль в развитии рака.

Поиск уязвимостей: киназы и их роль

Предыдущие исследования в лаборатории Фулдса показали, что нацеливание на определённые киназы может быть эффективным при лечении других видов рака. В настоящее время существует множество ингибиторов этих ферментов, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для использования человеком.

Метод анализа KIPA

Для ускорения процесса идентификации киназ среди сотен потенциальных кандидатов учёные использовали ранее разработанный ими лабораторный метод под названием анализ ингибитора киназы (KIPA). Этот метод значительно ускоряет процесс идентификации киназ.

Исследование ксенотрансплантатов

Команда использовала 16 ксенотрансплантатов, полученных от пациентов с PDX (опухолями рака молочной железы человека), выращенными на моделях мышей с ослабленным иммунитетом. С помощью KIPA учёные искали киназы, количество которых было значительно изменено в клетках TNBC по сравнению с нормальными клетками.

Открытие: DAPK3 и его роль

Исследователи обнаружили, что клетки TNBC содержат больше протеинкиназы 3, ассоциированной со смертью (DAPK3), чем нормальные клетки. Уровни белка DAPK3 были значительно выше нормы, в то время как уровни его мРНК-предшественника оставались в пределах нормы.

Влияние DAPK3 на клетки TNBC

Дальнейшие исследования показали, что устранение белка DAPK3 не влияет на рост раковых клеток. Однако это предотвращало миграцию и инвазию клеток TNBC в лабораторных экспериментах.

Механизмы действия DAPK3

Учёные обнаружили, что DAPK3 снижает уровень десмоплакина (DSP), белка, участвующего в регуляции клеточной адгезии. Это связано со способностью клеток мигрировать. Кроме того, был выявлен белок LUZP1, который связывается с DAPK3 и защищает его от разрушения клеткой.

Заключение

«Наши результаты улучшили наше понимание того, какие киназы контролируют распространение клеток TNBC», — сказал Фулдс. «Ранее мы думали, что движущая сила рака может влиять на пролиферацию и миграцию клеток. Но мы обнаружили, что при TNBC DAPK3 не регулирует рост, а контролирует миграцию и инвазию».

Будущие исследования

Следующим шагом в исследовании будет проведение дополнительных экспериментов для более глубокого понимания роли DAPK3/Комплекса LUZP1 в миграции клеток TNBC и оценки его потенциальной ценности в качестве терапевтической мишени.

Литература:
Junkai Wang et al, Death-associated protein kinase 3 modulates migration and invasion of triple-negative breast cancer cells, PNAS Nexus (2024). DOI: 10.1093/pnasnexus/pgae401