Колоректальный рак (КРР) остается серьезной глобальной проблемой здравоохранения, являясь третьим наиболее диагностируемым видом рака и второй по значимости причиной смертности от рака во всем мире. Только в 2020 году на долю КРР пришлось 1,9 миллиона новых случаев и почти 935 000 смертей.
Ожидается, что заболеваемость КРР будет расти: по прогнозам, к 2040 году ежегодно будет возникать 3,2 миллиона новых случаев. Эта тенденция подчеркивает острую необходимость в более эффективных терапевтических стратегиях. КРР преимущественно поражает пожилых людей, при этом около 80% новых случаев приходится на людей старше 55 лет, что отражает влияние старения на восприимчивость к раку.
Современные схемы лечения КРР в основном включают сочетание хирургического вмешательства, лучевой терапии и химиотерапии. Обычно используются химиотерапевтические агенты, такие как оксалиплатин, иринотекан, лейковорин, тегафур-урацил, капецитабин и 5-фторурацил, наряду с моноклональными антителами, нацеленными на специфические маркеры раковых клеток. Однако, несмотря на арсенал доступных методов лечения, высокий уровень смертности от КРР указывает на ограничения существующих методов лечения и острую необходимость в более эффективных и целенаправленных методах лечения.
За последние два десятилетия исследования были сосредоточены на роли эпигенетических изменений в КРР. Установлено, что гиперметилирование промоторных участков специфических генов приводит к их молчанию, способствуя развитию КРР. Важно отметить, что это гиперметилирование обратимо, что дает возможность восстановить нормальную функцию генов посредством ингибирования ДНК-метилтрансфераз (DNMT).
Несколько природных и синтетических соединений продемонстрировали потенциал в качестве ингибиторов DNMT. Природные соединения, такие как куркумин, полифенолы чая, кверцетин и нанаомицин А, наряду с синтетическими агентами, такими как 5-азацитидин, децитабин, прокаинамид и зебуларин, продемонстрировали ингибирующее действие DNMT. Эти ингибиторы могут реактивировать молчащие гены-супрессоры опухолей, предлагая многообещающую терапевтическую стратегию.
В обзоре, опубликованном в научном журнале Gene Expression, помимо ингибиторов DNMT, выдвигается гипотеза, что ингибиторы ферментов TET могут служить еще одним классом эффективных эпигенетических модификаторов. Ферменты ТЕТ участвуют в деметилировании CpG-островков геномной ДНК — процессе, который может привести к глобальному гипометилированию ДНК и хромосомной нестабильности, которые являются признаками прогрессирования рака.
Ингибирование ферментов ТЕТ потенциально может смягчить эти эффекты, поддерживая уровни метилирования ДНК и предотвращая хромосомную нестабильность. Предварительные исследования показали, что некоторые ингибиторы ТЕТ обладают противораковыми свойствами, что подтверждает потенциал данного подхода.
Несколько молекул были идентифицированы как многообещающие ингибиторы ТЕТ. Производные на основе цитозина, такие как Bobcat212 и Bobcat339, продемонстрировали значительное ингибирующее действие на ферменты TET1 и TET2. Bobcat212, хлорированный в положении 5, продемонстрировал ингибирование ТЕТ1 и ТЕТ2 на 57% и 43% соответственно. Bobcat339 замещенный 3-бифенилом в положении R2, еще больше усиливал ингибирование TET1. Эти результаты позволяют предположить, что воздействие на ферменты ТЕТ с помощью специфических ингибиторов может быть жизнеспособной стратегией борьбы с КРР путем модуляции эпигенетического ландшафта.
Обзор предполагает, что комбинаторный подход, включающий различные эпигенетические модификаторы, может быть адаптирован для повышения терапевтической эффективности. Эта стратегия может включать ингибиторы DNMT, ингибиторы TET и другие эпигенетические препараты для одновременного воздействия на несколько путей, тем самым преодолевая ограничения монотерапии.
Персонализированные схемы лечения, основанные на конкретном эпигенетическом профиле пациента, могут оптимизировать результаты и снизить побочные эффекты. Необходимы дальнейшие исследования для проверки этих комбинаций, понимания механизмов их действия и определения наиболее эффективных терапевтических стратегий.
В этом обзоре подчеркивается потенциал эпигенетических модификаторов, особенно ингибиторов DNMT и TET, в лечении КРР. Воздействуя на обратимую природу эпигенетических изменений, эти эпилекарства открывают многообещающие возможности для восстановления нормальной функции генов и борьбы с КРР.
Будущие исследования должны быть сосредоточены на оптимизации этих терапевтических стратегий, изучении новых комбинаций эпигенетических модификаторов и персонализации лечения для улучшения результатов лечения пациентов с КРР. Продолжение исследований и клинических испытаний будет иметь решающее значение для внедрения этих результатов в эффективные методы лечения пациентов с КРР.
Литература:
Abdeslam Jaafari, Potential Epigenetic Modifiers Targeting the Alteration of Methylation in Colorectal Cancer, Gene Expression (2024). DOI: 10.14218/GE.2023.00039S
Руководитель Отдела организации клинических исследований, врач-онколог, уролог в АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), редактор и автор статей
