Исследовательская группа из Университета Альберты (University of Alberta) обнаружила потенциальную новую цель для лечения рака яичников. Они провели первое всестороннее исследование повышенной экспрессии гена ZIC2 в клетках этой опухоли. Оказалось, что высокий уровень этого гена связан с низкой выживаемостью пациенток с раком яичников. Исследователи также проверили способы инактивации этого гена. Результаты исследования были опубликованы в журнале Oncogene.
Согласно данным Канадского онкологического общества (Canadian Cancer Society), в 2023 году от рака яичников в Канаде погибнет около 2000 женщин. Примерно в четверти случаев рака яичников наблюдается повышенный уровень белка ZIC2 в раковых клетках.
Белок ZIC2 вырабатывается геном ZIC2, который обычно отвечает за развитие мозга человека на эмбриональной стадии. Затем этот ген остаётся неактивным у взрослых, за исключением мозга и яичек. Неясно, почему он реактивируется при раке яичников с такими смертельными результатами.
«В настоящее время не существует эффективного лечения рака яичников, — говорит Ян Синь Фу (YangXin Fu), сотрудник кафедры экспериментальной онкологии и адъюнкт-профессор акушерства и гинекологии. — Кроме того, случаи рака яичников часто диагностируются на поздней стадии, и к этому времени, даже после хирургического вмешательства и химиотерапии, рак может рецидивировать и стать устойчивым к химиотерапии».
Поэтому учёные ищут новое лечение. Команда начала с тестирования ZIC2 в пробирках, используя линии клеток рака яичников человека. Они определили те, у которых наблюдалась высокая экспрессия гена, а затем использовали технологию CRISPR для его инактивации. Оказалось, что раковые клетки с инактивированным ZIC2 растут медленнее, меньше мигрируют и образуют всё меньше и меньше колоний.
Затем исследователи повторили эксперименты, имплантируя мышам клетки рака яичников и наблюдая за их поведением. И снова они обнаружили аналогичное замедление развития рака в опухолях, где ген ZIC2 был инактивирован.
«Когда мы инактивируем ZIC2 в этих раковых клетках, они становятся менее агрессивными и образуют у мышей опухоли меньшего размера, — говорит Фу. — Конечно, это огромный шаг — перейти от работы на животных к клиническим испытаниям на людях, но это показывает, что в будущем, если мы сможем найти способ ингибировать функцию ZIC2, это может уменьшить образование и прогрессирование опухоли и обеспечить эффективное лечение».
ZIC2 является фактором транскрипции, то есть он обладает способностью включать и выключать многие другие гены. Он является своего рода «главным регулятором», объясняет Фу. Однако он редко экспрессируется у взрослых, за исключением тканей рака яичников. Поэтому Фу считает, что ZIC2 безопасен для цели.
Интересно, что команда попыталась добавить ZIC2 к линиям клеток рака яичников, которые не экспрессировали его естественным путём, и обнаружила, что это не увеличивает рост опухоли. Это указывает на то, что лечение ZIC2 зависит от контекста, говорит Фу. Это означает, что оно должно быть специфичным для клеток, где этот ген уже присутствует.
Следующим шагом исследования будет поиск способов инактивации ZIC2 у пациентов-людей. CRISPR ещё не используется для лечения людей, поэтому команда будет искать низкомолекулярные препараты, которые могут ингибировать функцию гена. Также они исследуют метод протеолиза, нацеленного на химеру, или подход PROTAC, который способен удалять определённые нежелательные белки.
Литература:
Huachen Chen et al, Transcription factor ZIC2 regulates the tumorigenic phenotypes associated with both bulk and cancer stem cells in epithelial ovarian cancer, Oncogene (2024). DOI: 10.1038/s41388-024-03026-z
Руководитель Отдела организации клинических исследований, врач-онколог, уролог в АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), редактор и автор статей
