Меланома – самая смертоносная форма рака кожи. В условиях роста глобальной заболеваемости меланомой необходимы новые, более эффективные методы лечения. Важные достижения последних лет включают использование врачами генетических тестов для поиска конкретных мутаций, на которые они могут нацелиться для более персонализированного и эффективного лечения.
Примерно у каждого второго пациента с меланомой наблюдаются мутации в гене BRAF. Этот ген обычно вырабатывает белок, который помогает контролировать рост клеток, но мутации могут привести к тому, что клетки начнут бесконтрольно расти и делиться, что происходит при многих различных типах рака, включая меланому.
Открытие мутаций BRAF привело к разработке таргетной терапии для ингибирования его функции. Одним из стандартных вариантов лечения меланомы за последние 10 лет было одновременное воздействие как на мутации BRAF, так и на MEK. Эти два гена являются частью сигнального пути MAPK, который при раке перенастраивается на неконтролируемый рост. Воздействие на две разные критические точки в одной и той же цепочке домино помогает замедлить или остановить рост рака.
Несмотря на хорошие первоначальные результаты при комбинированном применении ингибиторов первого поколения, у около 50% пациентов с меланомой с мутациями BRAF в течение одного года наблюдается рецидив. Рак приобретает устойчивость к лекарственным препаратам, находя другие способы активировать путь МАРК с помощью механизмов, которые остаются плохо изученными.
«Лекарственная устойчивость меланомы является огромной клинической проблемой, поскольку она возникает почти у всех пациентов с мутацией BRAF при терапии ингибиторами BRAF/MEK, а терапевтических альтернатив мало или вообще нет. Существует острая необходимость понять множество различных основных механизмов и отыскать новые стратегии, чтобы справиться с этой постоянно развивающейся гонкой вооружений», — комментирует онколог Франсиско Айя Морено (Francisco Aya Moreno).
В исследовании, опубликованном в научном журнале Cell Reports, распутаны механизмы, лежащие в основе одного из способов развития устойчивости раковых клеток к таргетной терапии.
Исследование показало, что в ответ на лечение меланомы могут «ломать» части своего гена BRAF, также известные как геномные делеции. Это помогает опухоли создавать альтернативные версии белка (altBRAF), в которых отсутствуют области, на которые воздействуют ингибиторы BRAF, что реактивирует путь MAPK и делает препараты менее эффективными. Результаты были одинаковыми для различных лабораторных моделей и образцов опухолей пациентов.
Полученные данные важны, поскольку считалось, что altBRAF создаются посредством альтернативного сплайсинга, то есть когда клетки используют один и тот же ген для синтеза разных белков. Открытие того, что причиной являются геномные делеции, а не сплайсинг, означает отход от предыдущих предложений по использованию препаратов, нацеленных на сплайсинг, в качестве терапевтической стратегии.
«В течение многих лет мы знали, что некоторые пациенты вырабатывают altBRAF, и они помогают раку противостоять лечению, но мы неправильно поняли механизм их образования. Знание того, что причиной являются геномные делеции, открывает новые возможности для разработки методов лечения, которые могли бы более эффективно помочь пациентам с мутацией BRAF», — объясняет профессор-исследователь Хуан Валькарсель (Juan Valcarcel), соавтор исследования и научный сотрудник Центра геномной регуляции.
Удивительно, но исследователи обнаружили доказательства тех же геномных делеций в меланомах, которые еще не лечились. Другими словами, меланомы естественным образом могут развивать механизмы, имитирующие лекарственную устойчивость, даже без воздействия препарата. Выявление и воздействие на эти ранние механизмы резистентности посредством тщательного генетического тестирования в клинических условиях до начала лечения может повысить эффективность терапии первой линии.
Еще более удивительно то, что дальнейший анализ показал, что геномные делеции могут быть более распространенным механизмом онкогенеза и резистентности, чем считалось ранее. Хотя это и редкость, ученые обнаружили доказательства наличия altBRAF в меланомах с нормально функционирующим геном BRAF, а также в других типах рака, включая немелкоклеточный рак легких, рак молочной железы, рак почки и рак простаты. Полученные результаты помогут увеличить число пациентов, получающих помощь от таргетного лечения, которое в настоящее время находится в стадии клинической разработки.
«Существует новый класс препаратов, известный как ингибиторы RAF второго поколения. В отличие от ингибиторов BRAF, эти препараты имеют широкий спектр действия и поэтому потенциально могут ингибировать функцию altBRAF. Клинические исследования, оценивающие их эффективность, также должны быть расширены и включать пациентов с меланомой с нормально функционирующим геном BRAF, а также, возможно, с другими типами рака, которые экспрессируют altBRAF», — объясняет доктор Айя Морено.
«Возможность подойти к этому исследованию как с точки зрения клинициста, так и с любопытством ученого была неоценимой. Это позволило нам раскрыть не только то, как меланомы сопротивляются лечению, но и то, как эти знания помогут разработать более эффективные методы лечения. Понимание и научные исследования имеют решающее значение для достижения реального прогресса в нашей борьбе с раком», — заключает доктор Айя Морено.
Литература:
Genomic deletions explain the generation of alternative BRAF isoforms conferring resistance to MAPK inhibitors in melanoma, Cell Reports (2024). DOI: 10.1016/j.celrep.2024.114048. www.cell.com/cell-reports/full … 2211-1247(24)00376-0
Руководитель Отдела организации клинических исследований, врач-онколог, уролог в АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), редактор и автор статей
