Белки, управляющие считыванием генов в опухолевых клетках, рассматриваются как потенциальная мишень для лечения рака. Одно из таких направлений связано с подавлением семейства BET-белков. Первые препараты успешно тормозили рост опухолей в лабораторных моделях, но в клинических исследованиях их эффективность оказалась ограниченной, а лечение нередко сопровождалось снижением количества тромбоцитов.
Авторы нового обзора Мадхуника Агравал (Madhunika Agrawal) и Сатьям Кумар Агравал (Satyam Kumar Agrawal) проанализировали развитие этого направления при солидных опухолях — злокачественных новообразованиях, формирующих плотный опухолевый узел. Работа опубликована в журнале Gene Expression.
Исследователи пришли к выводу, что ингибиторы BET-белков пока нельзя считать состоявшимся методом лечения большинства солидных опухолей. Тем не менее более избирательные препараты, технологии разрушения опухолевых белков и сочетание с другими видами терапии могут вернуть интерес к этому подходу.
Что такое BET-белки
Семейство белков бромодомена и экстратерминального домена (BET) включает BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT. Эти молекулы распознают химические метки на гистонах — белках, вокруг которых упакована дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК).
Такие метки помогают клетке определить, какие участки генома следует активно считывать. BET-белки прикрепляются к отмеченным областям и привлекают другие молекулы, необходимые для экспрессии генов, то есть для использования записанной в них информации.
Особое внимание онкологов привлекает бромодомен-содержащий белок 4 (BRD4). Он помогает рибонуклеиновой кислоте-полимеразе II — клеточному комплексу, копирующему информацию с ДНК, — продолжать считывание генов.
В опухолевых клетках BRD4 может поддерживать активность генов, стимулирующих рост и деление. Среди них — MYC, один из наиболее известных регуляторов опухолевого роста.
Почему BRD4 стал мишенью для лечения рака
BRD4 особенно активно работает в так называемых суперэнхансерах. Это крупные скопления регуляторных участков ДНК, которые обеспечивают очень высокую активность определённых генов.
Некоторые опухоли становятся зависимыми от таких участков. Блокирование BRD4 теоретически должно нарушить работу суперэнхансеров, уменьшить активность онкогенов и остановить деление злокачественных клеток.
В клеточных культурах и экспериментах на животных этот подход выглядел убедительно. Исследовательское соединение JQ1, а затем молибресиб, бирабресиб и другие препараты вытесняли BRD4 с хроматина — комплекса ДНК и связанных с ней белков. Это сопровождалось снижением активности MYC, остановкой клеточного цикла и гибелью части опухолевых клеток.
Однако успешное подавление опухоли у мышей ещё не означает, что препарат окажется достаточно эффективным и безопасным для человека.
Почему первые препараты не дали ожидаемого результата
Ингибиторы BET-белков первого поколения обычно воздействовали сразу на несколько представителей семейства и на оба их бромодомена — первый и второй бромодомены (BD1 и BD2). Такое широкое действие позволяло подавлять опухолевые сигналы, но одновременно затрагивало нормальные клетки.
Одной из главных проблем стала тромбоцитопения — снижение количества тромбоцитов, участвующих в свёртывании крови. При выраженной тромбоцитопении повышается риск кровотечений, поэтому врачам приходилось уменьшать дозу, прерывать лечение или переходить на непостоянный режим приёма.
Среди других нежелательных явлений отмечались утомляемость, тошнота, снижение аппетита и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Некоторые препараты также имели неудобные фармакокинетические свойства. Фармакокинетика описывает, как лекарство всасывается, распределяется и выводится из организма. Недостаточная продолжительность действия или значительные различия в концентрации препарата у разных пациентов мешали поддерживать устойчивое подавление опухолевой мишени.
В результате доза, которую человек мог переносить, нередко была недостаточной для длительного блокирования BET-белков в опухоли.
Солидные опухоли умеют обходить блокаду
Ещё одно