Согласно новому исследованию, опубликованному в журнале Nature Cancer, генетический дефект, долгое время считавшийся причиной развития рака пищевода, может играть защитную роль на ранних стадиях заболевания. Это неожиданное открытие может помочь врачам определять людей, подверженных большему риску развития рака, что потенциально приведет к разработке более персонализированных и эффективных профилактических стратегий.
«Мы часто предполагаем, что мутации в раковых генах — это плохие новости, но это еще не вся история», — говорит Франческа Сиккарелли, сотрудник геномики рака в Институте рака Бартса при Лондонском университете королевы Марии и руководитель группы в Институте Фрэнсиса Крика, где проводилась экспериментальная работа в рамках данного исследования. «Контекст имеет решающее значение. Эти результаты подтверждают сдвиг парадигмы в том, как мы думаем о влиянии мутаций на рак».
Лишь 12% пациентов с раком пищевода в Англии выживают в течение 10 и более лет. В Великобритании наблюдается один из самых высоких в мире случаев заболеваемости подтипом аденокарциномы пищевода, и число случаев продолжает расти. Этот тип рака развивается из состояния, называемого пищеводом Барретта, при котором клетки, выстилающие пищевод, становятся аномальными.
Однако только около 1% людей с болезнью Барретта ежегодно заболевают раком. В новом исследовании ученые стремились лучше понять, почему некоторые случаи синдрома Барретта приводят к раку, а другие — нет, чтобы улучшить прогнозирование и лечение аденокарциномы пищевода.
Команда проанализировала большой набор данных секвенирования генов более чем 1000 человек с аденокарциномой пищевода и более 350 человек с пищеводом Барретта, включая образцы консорциума OCCAMS. Они обнаружили, что дефекты гена CDKN2A чаще встречаются у людей с пищеводом Барретта, у которых никогда не развивается рак. Это открытие было неожиданным, поскольку CDKN2A обычно теряется при различных видах рака и хорошо известен как ген-супрессор опухоли — молекулярный защитник, предотвращающий образование рака.
Исследование показало, что если нормальные клетки нашего пищевода теряют CDKN2A, это способствует развитию пищевода Барретта. Однако он также защищает клетки от потери другого ключевого гена, кодирующего р53 — важнейшего супрессора опухолей, часто называемого «хранителем генома». Потеря р53 сильно способствует прогрессированию заболевания от болезни Барретта до рака.
Команда обнаружила, что потенциально раковые клетки, потерявшие CDKN2A и p53, были ослаблены и неспособны конкурировать с другими клетками вокруг них, что предотвращало укоренение рака. Напротив, если раковые клетки теряют CDKN2A после того, как болезнь успела развиться, это способствует более агрессивному заболеванию и худшим результатам для пациентов.
Профессор Чиккарелли сравнивает двойную роль CDKN2A с древнеримским богом переходов Янусом, в честь которого назван январь. У Януса два лица: одно смотрит в прошлое, а другое — в будущее.
«Может возникнуть соблазн рассматривать раковые мутации как хорошие или плохие, черные или белые. Но, как и у Януса, у них может быть несколько лиц — двойственная природа», — объясняет она. «Мы все больше понимаем, что у всех нас накапливаются мутации как неизбежная часть старения. Наши результаты бросают вызов упрощенному представлению о том, что эти мутации — это бомбы замедленного действия, и показывают, что в некоторых случаях они могут даже защищать».
Результаты могут иметь существенное значение для того, как мы оцениваем риск развития рака. Они предполагают, что если у человека с пищеводом Барретта есть ранняя мутация CDKN2A, но нет мутаций в р53, это может указывать на то, что его состояние с меньшей вероятностью перерастет в рак. С другой стороны, на более поздних стадиях заболевания мутации CDKN2A могут сигнализировать о плохом прогнозе. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, как лучше всего применить эти новые знания на благо пациентов в клинике.
Доктор Нишарнти Дагган, менеджер по научному взаимодействию в Cancer Research UK, сказал: «Выживаемость при раке пищевода улучшилась с 1970-х годов, но это по-прежнему один из самых сложных видов рака для лечения. Во многом это связано с тем, что его часто диагностируют на поздних стадиях, когда лечение с меньшей вероятностью будет успешным.
«Финансирование подобных исследований имеет решающее значение для углубления нашего понимания и улучшения результатов для людей, затронутых этой болезнью. Это показывает важность научных открытий в разгадке сложностей рака, чтобы мы могли определить новые способы его предотвращения, обнаружения и лечения».
Литература:
Piyali Ganguli et al, Context-dependent effects ofCDKN2Aand other 9p21 gene losses during the evolution of oesophageal cancer, Nature Cancer (2024). www.nature.com/articles/s43018-024-00876-0. On bioRxiv: DOI: 10.1101/2024.01.24.576991
Руководитель Отдела организации клинических исследований, врач-онколог, уролог в АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), редактор и автор статей
