Мутация KRAS G12C, обнаруженная примерно в 3% случаев колоректального рака и 1-2% случаев аденокарциномы поджелудочной железы, является значимым фактором в развитии этих заболеваний. Согласно данным Хао Се, научного сотрудника Комплексного онкологического центра клиники Майо, ингибиторы KRAS G12C, такие как Люмакрас и Кразати, показали эффективность для некоторых пациентов с данной мутацией. Однако, у значительной части пациентов рак остается устойчивым к терапии, даже без предшествующего воздействия ингибиторов.
В ходе анализа данных циркулирующей опухолевой ДНК от 14 344 пациентов с колоректальным раком и 5 438 пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы, команда Се выявила сопутствующие генетические изменения, способствующие устойчивости к ингибиторам KRAS G12C. Эти изменения были обнаружены в 46,5% случаев колоректального рака, 16,4% случаев аденокарциномы поджелудочной железы, 53,8% случаев колоректального рака клиники Майо и 36,4% случаев аденокарциномы поджелудочной железы клиники Майо.
Наиболее частой сопутствующей мутацией во всех группах были другие не-G12C изменения KRAS, выявленные в 35,4% случаев. Помимо KRAS, пациенты с колоректальным раком также имели изменения в NRAS, BRAF, MAP2K1 и EGFR, тогда как у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы наблюдались амплификации MYC.
Наиболее тревожным результатом стало то, что у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы, несущих мутацию KRAS G12C и сопутствующие мутации, медиана общей выживаемости составила всего четыре месяца, в то время как у тех, кто не имел этих сопутствующих мутаций, выживаемость составила 22 месяца. Для пациентов с колоректальным раком без мутации KRAS G12C медиана общей выживаемости составила 25 месяцев.
«Путь KRAS играет решающую роль в клеточной биологии, регулируя рост клеток, пролиферацию и выживание», — отметил Се. «Хотя сигнализация KRAS строго регулируется в нормальных клетках, мутации, приводящие к постоянно активной сигнализации, могут привести к прогрессированию рака. Эти мутации являются основными движущими силами многих типов рака и связаны с плохим прогнозом и устойчивостью к химиотерапии».
«Сопутствующие мутации могут служить механизмами клеточной адаптации и первичной устойчивости, объясняя ограниченную эффективность монотерапии ингибиторами KRAS G12C«, — добавил Се. «Их присутствие также указывает на высокий уровень гетерогенности опухолей при колоректальном и панкреатическом раке и подчеркивает важность секвенирования опухолей для выявления сопутствующих мутаций устойчивости».
Несмотря на значимость полученных данных, исследование имеет свои ограничения. Оно носит ретроспективный характер, и данные о генетике опухолей были получены через жидкую биопсию, что имеет преимущества в отражении гетерогенности опухоли, но может быть ограничено из-за потери опухолевой ДНК.
Ингибиторы KRAS G12C представляют собой перспективное направление в лечении рака, но они не являются панацеей. Пациенты и их врачи должны быть осведомлены о текущих ограничениях и возможностях терапии.
Исследование подчеркивает необходимость дальнейших исследований и разработки новых подходов к лечению рака, особенно у пациентов с сопутствующими мутациями, способствующими устойчивости к ингибиторам.
Литература:
Identification of Candidate Alterations Mediating KRASG12C Inhibitor Resistance in Advanced Colorectal and Pancreatic Cancers, Clinical Cancer Research (2025). DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-24-2948
Руководитель Отдела организации клинических исследований, врач-онколог, уролог в АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), редактор и автор статей
