Исследование: p53 и его роль в борьбе с раком

Рак возникает, когда клетки начинают бесконтрольно расти и отказываются умирать. В организме существуют регуляторные процессы, предотвращающие этот хаос. Один из ключевых механизмов — белок p53, известный как «страж генома». Он играет важную роль в обеспечении упорядоченного роста, деления и гибели клеток. Если p53 выходит из строя, это часто приводит к развитию рака.

Роль p53 в развитии рака

p53 действует как корректор, обнаруживая ошибки в ДНК и решая, как с ними справиться. Если повреждение незначительное, p53 инструктирует клетку его исправить. Если повреждение не подлежит ремонту, p53 запускает процесс, называемый апоптозом, или программируемой гибелью клеток, предотвращая превращение поврежденной клетки в раковую.

Более чем в половине всех случаев рака у человека p53 отсутствует или не функционирует должным образом. Это часто происходит из-за мутации или удаления гена, кодирующего p53. Без работающего p53 ошибки в ДНК остаются незамеченными, что позволяет поврежденным клеткам размножаться и образовывать опухоли.

Методы лечения, нацеленные на p53

Учитывая ключевую роль p53 в предотвращении рака, он стал основной мишенью для разработки лекарств.

Исследователи разрабатывают различные стратегии для нацеливания на путь p53 или сеть молекул, контролируемых p53, чтобы регулировать рост клеток, восстанавливать повреждения ДНК и запускать гибель клеток. Вместо того чтобы действовать в одиночку, p53 взаимодействует с множеством молекулярных путей, некоторые из которых исследователи все еще открывают, определяя судьбу клетки.

Методы лечения направлены на восстановление или имитацию функции p53 в клетках, где она нарушена. Например, ученые разработали малые молекулы, которые могут связываться с мутантным p53 и стабилизировать его дефектную структуру, восстанавливая его способность связываться с ДНК и регулировать гены. Препараты, такие как PRIMA-1 и MIRA-1, по сути, «спасают» p53, позволяя ему возобновить свою роль стража клетки.

Даже когда p53 отсутствует, ученые могут все равно нацеливаться на процессы, которые он обычно контролирует, для лечения рака. Например, препараты могут активировать апоптоз или останавливать деление клеток, имитируя нормальную функцию p53. Препараты, такие как ABT-737 или Navitoclax, могут блокировать белки в пути p53, которые обычно останавливают апоптоз, позволяя гибели клеток происходить даже при отсутствии p53.

Исследования в лаборатории

Научный сотрудник лаборатории Института молекулярной биологии имени Энгельгардта Ольга Иванова и ее коллеги изучают два других тесно связанных белка, которые взаимодействуют с p53, помечая его для разрушения, когда он больше не нужен. Эти белки, называемые MDM2 и MDMX, становятся сверхактивными в раковых клетках и разрушают p53.

Исследователи разработали препараты для блокирования MDM2 или MDMX, но блокирование только одного из этих белков часто недостаточно. Если один из них заблокирован, другой может вмешаться и продолжить разрушение p53. Большинство существующих препаратов также гораздо лучше блокируют MDM2, чем MDMX, из-за небольших различий в форме последнего, включая меньшую область для связывания p53. Это затрудняет для препаратов, предназначенных для нацеливания на MDM2, эффективное связывание или достижение MDMX.

Чтобы найти молекулы, которые могли бы связываться как с MDM2, так и с MDMX, исследователи использовали инструменты компьютерного моделирования для симуляции того, как тысячи молекул могут взаимодействовать с белками. Это позволило им гораздо быстрее сузить круг потенциальных кандидатов.

Исследователи идентифицировали малую молекулу, которую они назвали CPO, которая показывает многообещающие результаты в своей способности нацеливаться как на MDM2, так и на MDMX. Их модели показали, что CPO может иметь более сильную способность блокировать как MDM2, так и MDMX, чем другая молекула, ранее обнаруженная исследователями.

Необходимы дополнительные исследования, чтобы подтвердить, работает ли CPO в живых системах так же, как в компьютерных прогнозах. Если CPO окажется столь же безопасным и эффективным в клеточных и животных моделях, он может стать еще одним вариантом лечения для раков, в которых MDM2 и MDMX сверхактивны.

Будущее исследований p53

Путь к полному использованию пути p53 для лечения рака все еще продолжается, и исследователи изучают несколько многообещающих направлений.

Достижения в области технологий редактирования генов, таких как CRISPR, открывают двери для прямого исправления мутаций p53 в раковых клетках.

Кроме того, исследователи изучают комбинированные терапии, сочетающие препараты, нацеленные на p53, с другими методами лечения, такими как иммунотерапия, для повышения их эффективности.

Одной из основных проблем остается обеспечение того, чтобы препараты нацеливались на p53 только в раковых клетках и не наносили вреда здоровым клеткам. Достижение этого баланса будет иметь решающее значение для перевода новых методов лечения из лаборатории в клинику.