Клетки глиобластомы имитируют нейроны, уклоняясь от лечения — Cancer Cell

Исследователи раскрывают секреты резистентности глиобластомы к лечению с помощью передовой протеомики. Анализируя опухолевые белки и их модификации, команда ученых обнаружила, что клетки глиобластомы трансформируются в нейроноподобные состояния, чтобы противостоять первоначальному лечению.

Этот новаторский подход определил киназу BRAF как потенциальную мишень, что привело к успешным испытаниям ингибитора BRAF на моделях мышей. Исследование прокладывает путь к точной терапии против глиобластомы и других устойчивых видов рака.

Некоторые виды рака труднее лечить, поскольку они содержат клетки, которые умеют уклоняться от лечения или иммунной системы, маскируясь под здоровые клетки.

Например, глиобластома, неизлечимая опухоль головного мозга, характеризуется клетками, которые могут имитировать человеческие нейроны, даже выращивая аксоны и образуя активные связи со здоровыми нейронами головного мозга. Глиобластома — не излечимое заболевание, среднее время выживания составляет чуть более одного года с момента постановки диагноза – поскольку почти всегда опухоль рецидивирует после первоначального лечения, а рецидивирующие опухоли всегда устойчивы к терапии. Результаты исследования опубликованы в научном журнале Cancer Cell.

«Наши результаты стали возможными благодаря уникальному подходу к изучению глиобластомы», — объяснил Антонио Иавароне (Antonio Iavarone) под руководством Чон Бэ Паком (Jong Bae Park) из Национального онкологического центра Кореи.

Ученые использовали платформу, предназначенную для изучения полного набора белков клеток глиобластомы, также известного как протеом, и определенных модификаций этих белков, указывающих на активность ферментов в клетках.

«Эти платформы могут предоставить картину изменений в отдельных опухолях, которую невозможно получить только с помощью генетики», — добавил автор исследования.

Самый большой набор данных на сегодняшний день

Исследовательская группа собрала самый большой набор данных в своем роде, включающий подобранные образцы опухолей от 123 пациентов с глиобластомой как при постановке диагноза, так и при рецидиве после первоначальной терапии. Изучая протеомы опухолей и модификации белков в образцах, исследователи смогли обнаружить важные изменения, ранее не наблюдавшиеся в аналогичных исследованиях рака, в которых изучались геномы или транскриптомы опухолей — набор молекул РНК в раковых клетках.

По словам ученых, это исследование представляет собой первый случай, когда ученые использовали протеомику для изучения перехода глиобластомы от поддающейся лечению к резистентной к лечению. Изучая раковые белки и их модификации, а именно специфическую модификацию, известную как фосфорилирование, они продемонстрировали, что до лечения клетки глиобластомы находились в пролиферативном состоянии, когда клетки тратят энергию на самовоспроизведение.

Многие химиотерапевтические методы действуют, воздействуя на функции клеток при самовоспроизведении, поскольку раковые клетки обычно растут быстрее, чем здоровые клетки. Но когда спустя несколько месяцев у пациентов с глиобластомой опухоль рецидивировала, клетки выглядели совсем по-другому и больше напоминали здоровые нейроны.

Исследователи утверждают, что в этом переходе от репликации к нейронам есть что-то, что помогает раковым клеткам избежать уничтожения в результате первоначального лечения глиобластомы, обычно представляющего собой комбинацию химиотерапии, лучевой терапии и хирургического вмешательства.

«Опухолевые клетки на самом деле напоминают нормальные клетки мозга», — объясняет Симона Миглиоцци (Simona Migliozzi). Почему? Потому что опухолевые клетки хотят выжить, они хотят жить и способны приобрести устойчивость к терапии, имитируя нормальный мозг».

Обнаружение слабых мест глиобластомы

Затем ученые использовали свой новый набор данных для определения потенциальных методов лечения, которые могли бы убить эти устойчивые виды рака, сосредоточив внимание на ферментах, известных как киназы, которые отвечают за фосфорилирование других белков. Миглиоцци с соавторами применили разработанный ими ранее подход машинного обучения, чтобы найти наиболее активные киназы в нейроноподобных глиобластомах. Киназы важны для многих различных клеточных функций и являются ключевыми мишенями для многих одобренных лекарственных средств, применяемых в онкологии.

Выделялась одна киназа: BRAF. Ген, кодирующий эту киназу, обычно мутирует при некоторых видах рака, включая меланому, но при глиобластоме уровни белка BRAF повышаются без соответствующих изменений генов. Исследователи не сделали бы этого важного открытия, если бы не изучили протеом рака.

Затем ученые протестировали существующий ингибитор BRAF, вемурафениб, на устойчивых к лечению клетках глиобластомы в чашке Петри и на ксенотрансплантатной опухоли, полученной от пациента, на мышах. В обоих случаях препарат, использованный в сочетании с химиотерапевтическим препаратом темозоломидом, разрушил ранее резистентные опухоли. В модели на мышах ингибитор BRAF продлил выживаемость животных по сравнению с одной только химиотерапией.

Планы на будущее

Иавароне считает, что их алгоритм искусственного интеллекта для прогнозирования наиболее активной киназы глиобластомы может быть применен к другим типам рака. Ученые работают над разработкой клинического теста, который будет использовать ИИ для выявления терапевтических недостатков при различных видах рака, находя наиболее активную киназу каждой опухоли и обрабатывая ее существующим ингибитором киназы.

В настоящее время Иаварон с соавторами обсуждают планы клинических испытаний вемурафениба или другого препарата-ингибитора BRAF при глиобластоме. Ученые планируют с самого начала лечить пациентов с ингибитором, чтобы предотвратить переход рака в резистентное состояние.

«Протеомика дает нам гораздо более точный прогноз активности белка», — заключает Иавароне. «Мы надеемся, что этот анализ можно будет легко применить в клинике в качестве точной терапии следующего поколения для лечения этого очень сложного заболевания, а также других устойчивых видов рака».

Пробуждение древнего вируса: скрытый виновник агрессивности глиобластомы