Исследователи из Университета Иллинойса (University of Illinois) обнаружили потенциальный новый метод лечения лекарственно-устойчивого рака молочной железы. Они создали междисциплинарную группу, которая изучала эту проблему. Результаты их работы были опубликованы в журнале «Breast Cancer Research and Treatment».
Исследователи выяснили, что активаторы ферроптоза могут помочь преодолеть приобретенную устойчивость к ингибиторам FOXM1. Это может стать новым методом лечения лекарственно-устойчивого рака молочной железы.
Проблема лекарственной устойчивости актуальна для многих пациентов с онкологическими заболеваниями, в частности с раком молочной железы. Она заключается в том, что некоторые виды лечения перестают быть эффективными для пациентов, так как небольшое количество раковых клеток не поддаётся воздействию препаратов и продолжает развиваться.
Способность раковых клеток к выживанию и росту зависит от баланса между их делением и гибелью.
Двумя основными факторами, которые регулируют размножение, рост и выживание раковых клеток молочной железы, являются рецептор эстрогена и фактор транскрипции FOXM1. Последний способствует развитию рака и высоко экспрессируется при многих его видах, но при этом отсутствует в большинстве нормальных тканей взрослого организма.
Исследования показывают, что FOXM1 стимулирует размножение клеток, но также подавляет их гибель, обеспечивая выживание опухолей.
«Если у вас больше клеток и они хуже отмирают, то у вас могут возникнуть более крупные и агрессивные опухоли», — сообщила Бенита Катценелленбоген, (Benita Katzenellenbogen) профессор молекулярной и интегративной физиологии из Суонлунда, и автор этой статьи.
Команда Каценелленбогена стремилась изучить роль FOXM1 в процессе выживания и агрессивности раковых клеток молочной железы. Это исследование могло бы помочь улучшить клинические результаты у пациенток с раком молочной железы.
Они начали с разработки ингибиторов FOXM1, называемых соединениями NB. Эти соединения связываются с FOXM1 и блокируют его активность. Однако некоторые клетки рака молочной железы, которые были подавлены соединениями NB, могут стать устойчивыми к их воздействию и выжить, что приводит к росту раковых клеток.
«Раковые клетки обладают высокой способностью к адаптации и находят способы противостоять действию ингибиторов, которые должны их уничтожать», — пояснил Каценелленбоген. «Они больше не погибают от воздействия ингибитора, а, напротив, продолжают жить и размножаться».
Исследователи изучили изменения, произошедшие в клетках, которые помогли им адаптироваться и выжить при воздействии ингибитора. Удивительно, но анализ генов РНК показал следующее: в клетках рака молочной железы с рецепторами эстрогена (ER-положительных) и трижды негативных устойчивость к ингибированию FOXM1 связана с повышенной активностью генов, подавляющих ферроптоз.
Это навело на мысль, что устойчивость раковых клеток к ингибиторам FOXM1 можно преодолеть с помощью индукторов ферроптоза — веществ, которые вызывают железозависимую запрограммированную гибель клеток. Поскольку раковые клетки активно используют железо в своём метаболизме, можно предположить, что воздействие индукторов ферроптоза поможет обратить вспять приобретённую устойчивость к ингибиторам FOXM1.
«Это вдохновило нас углубиться в изучение процесса ферроптоза как в чувствительных клетках, так и в клетках, которые адаптировались к ингибиторам», — рассказал Каценелленбоген. «Каждый проведённый эксперимент открывает для нас новые знания и перспективы».
Хотя результаты команды ещё предстоит проверить на животных, они надеются, что активаторы ферроптоза станут эффективным средством лечения различных видов рака и повысят эффективность терапии, направленной на подавление FOXM1.
«Мы начинаем работу с органоидами, которые представляют собой многоклеточные структуры, более точно имитирующие естественную среду молочной железы, где может развиться рак, — рассказал Катценелленбоген. — Следующими шагами станут клинические испытания, сначала на безопасность, а затем на эффективность».
Литература:
Sandeep Kumar et al, Resistance to FOXM1 inhibitors in breast cancer is accompanied by impeding ferroptosis and apoptotic cell death, Breast Cancer Research and Treatment (2024). DOI: 10.1007/s10549-024-07420-9
Руководитель Отдела организации клинических исследований, врач-онколог, уролог в АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), редактор и автор статей
