Лоразепам ухудшает исход у пациентов с раком поджелудочной железы

Согласно результатам исследования, опубликованного в научном журнале Clinical Cancer Research, у пациентов с раком поджелудочной железы, которые принимали бензодиазепиновый лоразепам (Ативан), обычно назначаемый для снятия беспокойства во время лечения рака, была более короткая выживаемость без прогрессирования, чем у пациентов, которые его не принимали. Напротив, у пациентов, принимавших бензодиазепиновый алпразолам (Ксанакс), выживаемость без прогрессирования была значительно выше, чем у пациентов, которые его не принимали.

Бензодиазепины в онкологии

Бензодиазепины — это класс препаратов, подавляющих активность центральной нервной системы, которые могут облегчить симптомы беспокойства, бессонницы и судорог. Больным раком часто назначают бензодиазепины, чтобы помочь с такими проблемами, возникающими в результате их болезни или лечения. Тем не менее, существует мало всесторонних исследований о том, как использование бензодиазепинов может повлиять на исходы рака, комментирует Майкл Фейгин (Michael Feigin), профессор фармакологии и терапии в Комплексном онкологическом центре Розуэлл-Парк (Roswell Park Comprehensive Cancer Center) и автор исследования.

«Когда мы изучаем реакцию на терапию, мы думаем о таких видах лечения, как химиотерапия или иммунотерапия, но пациентам также прописывают много лекарственных препаратов от беспокойства и боли», — добавляет Фейгин. «Мы хотели понять влияние некоторых из этих препаратов для паллиативной помощи на опухоль».

Фейгин с соавторами впервые оценили, сколько пациентов принимают бензодиазепины во время лечения рака. Среди пациентов, лечившихся в Розуэлл-Парк по поводу рака предстательной железы, поджелудочной железы, яичников, почек, головы и шеи, эндометрия, толстой кишки, молочной железы или меланомы, 30,9% получали бензодиазепины; пациенты с раком поджелудочной железы имели самый высокий уровень использования бензодиазепинов — 40,6%.

Затем исследователи изучили взаимосвязь между употреблением бензодиазепинов и выживаемостью пациентов с раком поджелудочной железы. Когда пациенты были скорректированы с учетом возраста, расы, пола, стадии и прогрессирования заболевания, а также полученного лечения, любое использование бензодиазепинов было связано с 30-процентным снижением риска смерти, связанной с раком поджелудочной железы.

Однако, когда Фейгин с соавторами изучили взаимосвязь между отдельными бензодиазепинами и исходами рака поджелудочной железы, они обнаружили резкие различия. Помимо бензодиазепинов короткого действия, используемых как часть хирургической анестезии, двумя наиболее часто используемыми бензодиазепинами были лоразепам (40 пациентов) и алпразолам (27 пациентов). У пациентов, принимавших алпразолам, риск прогрессирования заболевания или смерти был на 62% ниже по сравнению с теми, кто не принимал алпразолам (42 пациента). И наоборот, у пациентов, принимавших лоразепам, риск прогрессирования заболевания или смерти был в 3,83 раза выше, чем у пациентов, не принимавших лоразепам (29 пациентов).

Когда ученые исследовали связь между применением лоразепама и алпразолама и результатами лечения пациентов с другими типами рака, то обнаружили, что алпразолам редко ассоциировался со значительно отличающимися результатами. Тем не менее, использование лоразепама коррелировало со значительно худшей общей выживаемостью при раке предстательной железы, яичников, головы и шеи, матки, толстой кишки и молочной железы, а также меланоме, с эффектами, варьирующимися от увеличения риска на 25% до увеличения риска на 116%.

Ученые изучили, почему так происходит. 

«В некоторых предыдущих исследованиях изучалось влияние бензодиазепинов на рост опухолевых клеток с использованием моделей без микроокружения», — объясняет он. «Поскольку микроокружение опухоли играет большую роль в биологии рака поджелудочной железы, мы хотели знать, что бензодиазепины делают с микроокружением».

Эбигейл Корнуэлл (Abigail Cornwell), автор исследования и научный сотрудник лаборатории Фейгина, провела механистические исследования, показавшие, что лоразепам может активировать белок под названием GPR68, который сильно экспрессируется на фибробластах, поддерживающих опухоль. GPR68 повышает экспрессию цитокина IL-6, который способствует воспалению в микроокружении опухоли поджелудочной железы, что приводит к увеличению роста опухоли.

Однако только один класс бензодиазепинов, называемый n-незамещенными бензодиазепинами (включая лоразепам, клоназепам, нордиазепам и оксазепам), может активировать GPR68. N-замещенные бензодиазепины (включая алпразолам, диазепам и темазепам) не влияли на активацию GPR68.

«Мы думаем, что механизм сводится к разнице в структуре между разными бензодиазепинами», — подчеркнул Фейгин. «Алпразолам имеет эффект, противоположный лоразепаму; он не влияет на GPR68, но сильно снижает IL-6, и мы думаем, что это снижает воспалительный потенциал этих опухолей».

«Я думаю, что еще слишком рано говорить, что пациенты должны прекратить прием одного препарата или начать принимать другой», — добавляет Фейгин, пояснив, что это был корреляционный анализ. «Нам предстоит еще многое узнать с точки зрения клинических последствий».

Фейгин отметил, что следующим шагом будет клиническое испытание для проспективной оценки влияния лоразепама и алпразолама на исходы рака поджелудочной железы и микроокружение рака поджелудочной железы у человека.

Ограничения этого исследования включают различия в оптимальных дозах бензодиазепинов между мышами и людьми, а также различия в дозах бензодиазепинов, назначаемых пациентам-людям по разным показаниям, которые не учитывались в этом исследовании. Кроме того, некоторые из экспериментов на мышах были проведены на подкожно имплантированных опухолях, которые имеют другое микроокружение, чем опухоли, развивающиеся в поджелудочной железе.

Статья по теме: Рисперидон при деменции – есть польза или нет.