Меланома: недавно обнаруженный белок способствует распространению рака кожи

Исследователи обнаружили белок ядерной мембраны под названием LAP1, который позволяет клеткам меланомы распространяться по всему организму. Ученые изучали опухолевые клетки меланомы, чтобы лучше понять, как эти клетки способны мигрировать через физически плотные ткани и распространяться по всему организму. Ученые обнаружили белок ядерной мембраны под названием LAP1, который позволяет клеткам меланомы изменять форму своего большого и жесткого ядра, тем самым позволяя опухолевой клетке мигрировать через ограниченные пространства. Исследование опубликовано в научном журнале Nature Cell Biology.

Практическая значимость работы

Поскольку уровни белка LAP1 коррелируют с показателями выживаемости при меланоме, LAP1 потенциально может быть использован в качестве прогностического маркера у пациентов с меланомой.

Чем опасна меланома?

Меланома – это тип рака кожи, на долю которого приходится около 5% всех случаев рака кожи, но который вызывает по меньшей мере 75% смертей от рака кожи. Причина, по которой меланома настолько опасна, заключается в способности клеток меланомы метастазировать в головной мозг, легкие и другие органы. Когда клетки меланомы из исходной опухоли распространяются на другие части организма, то образуют новую опухоль – метастатическую.

Исследования показали, что для миграции через ткани опухолевые клетки должны преодолевать физические ограничения. Одним из основных препятствий для миграции клеток является клеточное ядро, которое занимает большую часть объема клетки и обычно менее податливо, чем окружающая цитоплазма. Механизм, с помощью которого клетки преодолевают эти физические трудности, неясен.

 

LAP1 и меланома

Ученые из Лондонского университета Королевы Марии (Queen Mary University of London), Королевского колледжа Лондона (King`s College London)

и Института Фрэнсиса Крика (Francis Crick Institute) идентифицировали белок – LAP1, который позволяет клеткам меланомы изменять форму ядра и, таким образом, обеспечивать миграцию клеток.

«Работа очень интересная и ясно показывает важную роль повышенной экспрессии LAP1 в продвижении метастазирования рака и инвазии раковых клеток», – заявляет Ян Ламмердинг (Jan Lammerding), профессор Школы биомедицинской инженерии Майнига (Meinig School of Biomedical Engineering) и Института клеточной и молекулярной биологии Вейля при Корнельском университете (Weill Institute for Cell and Molecular Biology at Cornell University), не участвовавший в исследовании. 

Роль клеточного ядра в метастазировании опухолевых клеток

Клеточное ядро, в котором хранится ДНК, окружено двухслойной мембраной, называемой ядерной мембраной или ядерной оболочкой.

Предыдущие исследования показали, что в ответ на миграцию клеток через ограниченные пространства ядерная мембрана может частично отделяться от лежащей под ней ядерной пластинки, которая представляет собой плотную сетку белков, выстилающую внутреннюю часть ядерной мембраны. Это приводит к образованию «пузырька», который представляет собой неправильную выпуклость в ядерной мембране.

Для исследования ученые получили две клеточные линии от одного пациента с меланомой:

• Клетки, которые были взяты из метастатического очага (опухоли, образовавшейся после распространения рака) и считались агрессивными клетками меланомы.
• Клетки, которые были взяты из первичной опухоли и считались менее агрессивными клетками меланомы.

Затем исследователи провели эксперимент, чтобы выяснить, как два типа клеток мигрируют через матрицу коллагеновых волокон, которая имитирует внеклеточный матрикс (материал, который окружает клетки в живой ткани).

Когда исследователи изучили клетки после экспериментов по миграции, то заметили, что у 30% клеток метастатического поражения (агрессивной) меланомы были обнаружены мелкие пузырьки по сравнению только с 5% клеток первичной опухоли (менее агрессивной) меланомы.

LAP1 поддерживает ‘пузырение’ ядерной оболочки

При генетическом анализе клеток меланомы исследователи обнаружили, что степень пузырения ядерной мембраны, а также миграционные и инвазивные способности клеток меланомы положительно коррелировали с уровнями белка ядерной мембраны LAP1. Это говорит о том, что белок LAP1 обеспечивает ограниченную миграцию и инвазию.

Клетки человека экспрессируют две изоформы (или варианты) белка LAP1: LAP1B (длинная изоформа) и LAP1C (короткая изоформа).

Используя модели прогрессирования меланомы человека in vitro и in vivo, исследователи обнаружили, что изоформа LAP1C поддерживает излияние в ядерную мембрану, ограниченную миграцию и инвазию, обеспечивая более слабую связь между ядерной мембраной и нижележащей сетью ядерной пластинки (волокон).

LAP1 и прогноз меланомы

Исследователи обнаружили, что высокие уровни белка LAP1 на границе инвазии опухоли (границе раздела опухоль-хозяин) были связаны с более короткой безрецидивной выживаемостью, предполагая, что более высокие уровни LAP1 связаны с худшим прогнозом заболевания. Это означает, что LAP1 может быть использован в качестве прогностического маркера у пациентов с меланомой.

По мнению доктора Ламмердинга, это исследование может повлиять на клинический подход к пациентам с меланомой.

«В краткосрочной перспективе это открытие поможет разработать усовершенствованные методы лечения пациентов с меланомой, то есть к назначению более агрессивных методов лечения или более частому наблюдению за пациентами с высоким уровнем экспрессии LAP1, поскольку их раковые заболевания с большей вероятностью дают метастазы», – комментирует Ян Ламмердинг.

Другие выводы касательно LAP1

Виктория Санз-Морено (Victoria Sanz-Moreno), соавтор исследования и профессор биологии раковых клеток в Лондонском университете Королевы Марии (Queen Mary University of London), говорит:

«Мы считаем, что, нацеливаясь на LAP1 и механизмы, влияющие на деформируемость ядра, мы сможем предотвратить проникновение раковых клеток через разрывы и метастазирование. […] нацеливание на выпуклости или пузырьки в ядре метастатических клеток могло бы быть альтернативным подходом».

В своей научной статье исследователи выражают надежду, что это открытие может послужить руководством для исследований здоровых или патологических клеток, характеризующихся нарушенными ядерными мембранами.

Доктор Ламмердинг добавил, что со временем «возможно, удастся идентифицировать или разработать препараты, которые снижают экспрессию LAP1 в клетках меланомы или которые смещают экспрессию с LAP1C на LAP1B, что, по-видимому, не способствует инвазии раковых клеток и росту опухоли (но потенциально может повлиять на другие прометастатические функции)».

Роберт Вайнберг (Robert Weinberg), профессор биологии Массачусетского технологического института (Massachusetts Institute of Technology – MIT) и директор Центра молекулярной онкологии Людвига при Массачусетском технологическом институте, добавляет:

«Это интересная находка. Однако на самом деле с большой натяжкой можно предположить, что данное открытие проложит путь к новым видам терапии. Вместо этого, вполне вероятно, что наблюдаемые изменения являются одной из десятков последующих реакций, когда раковые клетки становятся агрессивными и злокачественными».

Обсуждение результатов исследования

Доктор Вайнберг указал на «ограниченное количество изученных клеток и очевидное отсутствие убедительных данных, подтверждающих, что это изменение на самом деле является причинно-следственным фактором, способствующим злокачественному прогрессированию» в качестве основных ограничений исследования.

Доктор Ламмердинг выделил несколько вопросов, которые не были рассмотрены в исследовании и заслуживают дальнейшего изучения. 

Поскольку метастазирование включает в себя множество других стадий, помимо инвазии раковых клеток, он утверждает: «еще предстоит выяснить, может ли LAP1C (и, возможно, также LAP1B, который также повышен в метастатических клеточных линиях) изменять дополнительные клеточные функции, которые способствуют прогрессированию метастазирования».

«Авторы исследования показывают, что экспрессия LAP1C способствует пузырению ядерной мембраны, а также улучшает миграцию раковых клеток через ограниченные пространства, но они не показывают, что само пузырение является механизмом, который обеспечивает лучшую миграцию. Таким образом, возможно, что экспрессия LAP1C оказывает дополнительное […] воздействие на клетки, которые ответственны за усиленную миграцию, такое как изменение общей деформируемости клеточного ядра, изменение взаимодействия нуклео-цитоскелета или модуляция сократительной способности клеток или клеточной адгезии», – считает доктор Ян Ламмердинг, профессор биомедицинской инженерии.

Доктор Санз-Морено отметила, что в настоящее время «не существует лекарственных препаратов, блокирующих функцию LAP1, поэтому в будущем будет интересно разработать такие методы лечения». Она заключила, что будущие исследования будут сосредоточены на том, «как другие клетки, такие как иммунные клетки, используют LAP1, чтобы обеспечить их проникновение в опухоли».

Статья по теме: Меланома 4 стадии — что необходимо знать.