Nature: возрастные изменения легких могут активировать спящие раковые клетки меланомы

В новом исследовании, опубликованном в журнале Nature, ученые из Медицинской школы Университета Джона Хопкинса (Johns Hopkins University School of Medicine) обнаружили, что возрастные изменения в отдаленных областях организма, таких как легкие, могут эффективно реактивировать спящие раковые клетки и вызывать их рост.

Актуальность работы

Распространение раковых клеток, которые покидают место первичной опухоли, может внедриться в ткани, вышедшие от первичных опухолей, но может пройти несколько лет или десятилетий, прежде чем они перерастут в полноценные метастатические раковые опухоли. Понимание покоя опухоли, процесса, посредством которого это происходит, было неполным.

Материалы и методы исследования

Исследователи выращивали клетки меланомы вместе с фибробластами кожи или легких человека — обычными клетками, которые помогают поддерживать структуру ткани и восстанавливать повреждения — от молодых (до 35 лет) или пожилых (старше 55 лет) здоровых доноров.

 

Результаты научной работы

Ученые обнаружили, что возрастные изменения секретируемых факторов из фибробластов легких, нормальных нераковых клеток в непосредственной близости от опухоли, облегчают рост спящих клеток меланомы. Результаты исследования показывают, что возрастные изменения в микроокружении кожи подавляли рост клеток меланомы, но приводили к их диссеминации, вызывая метастазирование в отдаленные органы. Результаты показывают, что когда клетки меланомы вводили в кожу молодых (8 недель, что эквивалентно молодому взрослому человеку) и пожилых мышей (18 месяцев, что соответствует возрасту человека от 55 до 65 лет), они метастазировали в легкие с одинаковой скоростью. В легких старых мышей метастатические клетки быстро росли и образовывали более крупные опухоли, тогда как в легких молодых мышей они, как правило, оставались в виде небольших одноклеточных или двухклеточных колоний.

Клетки меланомы в среде старых фибробластов легкого резко увеличивали пролиферацию по сравнению с клетками в среде молодых фибробластов легких. И наоборот, клетки меланомы в микроокружении фибробластов стареющей кожи пролиферировали медленнее по сравнению с фибробластами молодой кожи. Лабораторные исследования клеток меланомы показали, что изменения в факторах, секретируемых фибробластами, были ключом к возникновению этих различий.

Затем исследовательская группа провела протеомный анализ факторов, секретируемых здоровыми молодыми и старыми фибробластами легких человека. Ученые определили изменения в сигнальном пути WNT, особенно в секретируемых белках SFRP, которые регулируют WNT5A, белок, участвующий в различных процессах, включая метастазирование меланомы. 

Исследователи обнаружили, что WNT5A является основным регулятором активации покоя клеток меланомы в легких, обеспечивая эффективное распространение, посев и выживание клеток меланомы в метастатических нишах, но подавляя их рост. Когда активируется сигнальный путь WNT5A, клетки становятся высокоинвазивными, но не очень пролиферативными и растут медленно. Напротив, когда сигнальный путь WNT5A подавляется, клетки растут намного быстрее. Индуцированное возрастом перепрограммирование фибробластов легких увеличивает секрецию белка sFRP1, который ингибирует WNT5A и способствует метастатическому росту. 

Ученые также идентифицировали тирозинкиназные рецепторы AXL и MER, которые играют роль в нормальной пролиферации клеток, в качестве помощников, продвигающих процесс от покоя к реактивации.

WNT5A способствует первоначальному распространению опухолевых клеток, но затем поддерживает их в спящем состоянии, чтобы обеспечить выживание и адаптацию в легких. Это состояние сохраняется до тех пор, пока возрастные изменения в отдаленных областях организма не вызовут выход из спящего состояния опухоли. Затем, sFRP1 секретируется на более высоких уровнях состарившимися фибробластами легких и снижает экспрессию WNT5A, чтобы обеспечить реактивацию из состояния покоя в состарившихся легких. 

По словам авторов исследования, для лучшего понимания микроокружения в отдаленных участках, включая мозг, где меланома также может метастазировать, необходимо провести много исследований.

Авторы другого исследования утверждают, что жидкая биопсия поможет в диагностике рака молочной железы и его метастазов.