Команда из Школы медицины Перельмана (Perelman School of Medicine) при Университете Пенсильвании (University of Pennsylvania) и Онкологического центра имени Абрамсона (Abramson Cancer Center) решила проверить, можно ли «усилить» новейшие ингибиторы KRAS с помощью иммунотерапии. Речь идёт о препаратах, которые бьют сразу по нескольким активным формам мутировавшего гена RAS — того самого, что десятилетиями считался «неприступным» для лекарств.
В работе использовали два экспериментальных соединения: дарaксонрасиб (daraxonrasib, RMC-6236) и лабораторный вариант RMC-7977, разработанные Revolution Medicines. Их фокус — активное («ON») состояние мутантного белка. И да, это заметно отличает их от уже известных KRAS-ингибиторов, нацеленных только на конкретный подтип мутации.
Чтобы проверить, как комбинация с иммунотерапией повлияет на течение болезни, учёные применили собственную иммунокомпетентную модель рака поджелудочной железы — своего рода «золотой стандарт» для оценки перспективных подходов. Этот метод позволяет опухоли эволюционировать вживую, а значит, видно, как лекарство меняет микроокружение опухоли.
Результаты исследования
Только ингибитор? Да, работал. Но пара с иммунотерапией оказалась мощнее: у всех подопытных животных опухоль уменьшалась, а у половины — исчезала полностью.
Любопытно, что при многонаправленном (multi-selective) ударе по RAS в опухоль проникало больше Т-клеток и прочих «иммунных бойцов». Фактически, лекарство само подготавливало почву для усиленной работы иммунной системы.
Бен Стенджер (Ben Stanger), научный сотрудник и директор Центра исследований рака поджелудочной железы Пенсильвании (Penn Pancreatic Cancer Research Center), не скрывает осторожного оптимизма:
«Да, первые KRAS-ингибиторы дали скромные результаты, но новые подходы, похоже, могут подстегнуть иммунитет. А значит, у нас есть шанс добиться более стойкого ответа на лечение».
Коллега и соавтор, Роберт Фондерхайде (Robert Vonderheide), возглавляющий Онкологический центр имени Абрамсона (Abramson Cancer Center), добавляет:
«Если опухоль мутирует и появляется другая форма RAS, препарат всё равно может работать. Это одно из главных преимуществ многонаправленного механизма».
Что дальше?
Дарaксонрасиб уже тестируется в клинических испытаниях в США. Параллельно стартовало исследование, где RAS(ON)-ингибиторы пробуют в комбинации с другими противораковыми средствами у пациентов с солидными опухолями ЖКТ, включая площадки Penn Medicine.
Исследование поддержали Revolution Medicines, Национальные институты здравоохранения США (National Institutes of Health), Министерство обороны США (Department of Defense), а также благотворительные организации A Love for Life и Basser Center for BRCA.
Фондерхайде, к слову, указан в патентах, связанных с клеточной иммунотерапией и KRAS-антигенами.
Руководитель Отдела организации клинических исследований, врач-онколог, уролог в ООО «ВеронаМед» (г. Санкт-Петербург), редактор и автор статей
