В новом исследовании, опубликованном в журнале Frontiers in Immunology, ученые из Института МЕЛИСА (MELISA Institute) обнаружили молекулярные механизмы, предотвращающие эффективный противоопухолевый иммунный ответ при раке полости рта.
Актуальность вопроса
Рак полости рта, 90% которого соответствует плоскоклеточному типу, представляет собой новообразование с высокой смертностью и заболеваемостью, главным образом потому, что диагноз ставится на поздних стадиях, когда уже появляются метастазы, и лечение которых вызывает тяжелые физические и функциональные последствия у выживших. Хорошо известно, что иммунная система играет ключевую роль в развитии рака, либо путем стимуляции путей, которые играют анти-опухолевую роль или, наоборот, путем создания противовоспалительных сред, что позволяет опухоли расти и распространяться.
Основными биологическими агентами иммунной системы являются лимфоциты или Т-клетки, которые имеют разные функции или фенотипы. При раке наличие регуляторных Т-клеток (Treg) и хелперных Т-клеток 2 типа (Th2) связано с худшим прогнозом, тогда как ответы вспомогательных Т-клеток 1 типа (Th1) в опухолях в целом показывают лучший прогноз. Ученые демонстрируют, что ключевой вопрос при раке полости рта заключается в том, как индуцируется противовоспалительная микросреда, способствующая росту опухолей. На сегодняшний день иммунорегуляторные механизмы, связанные с этим изменением иммунного ответа, неизвестны, и не известно, исходят ли они из опухоли или являются внешними по отношению к ней.
Материалы и методы исследования
Используя методы проточной цитометрии, исследователи выявили фенотипы Т-клеток, преобладающие в биоптатах 15 пациентов с раком полости рта, и сравнили их с популяциями Т-клеток, обнаруженными в биопсиях 16 здоровых людей. Таким образом, ученые идентифицировали преобладающее распределение Т-клеток, экспрессирующих рецепторы CCR8+ (обычно в изобилии в тканях кожи), Th2-подобных регуляторных Т-клеток и небольшую популяцию Th1-клеток.
Обсуждение результатов исследования
Основываясь на этих новых результатах, исследователи выдвинули гипотезу о том, что микросреда опухоли, полученная из биопсийных культур пациентов с раком полости рта, которая содержит факторы, секретируемые опухолевыми клетками (известные как секретом), сама способна индуцировать противовоспалительный фенотип. Чтобы проверить это предположение, авторы исследования проверили субпопуляции иммунных Т-клеток с секретомом рака и, используя методы геномики и протеомики, определили, как изменяются транскрипты мРНК и белки, экспрессируемые этими клетками.
Результаты исследования показывают, что секретом рака полости рта индуцирует экспрессию группы генов, которые контролируют сигнальный путь витамина D (VitD) в Т-клетках. Более того, протеомное исследование с помощью масс-спектрометрии высокого разрешения выявило присутствие нескольких белков, связанных с выработкой простагландина E2 (PGE2), связанного с быстрой передачей сигналов VitD в клеточных мембранах. Кроме того, исследователи обнаружили уменьшение количества белков, переносящих VitD в клетку.
Основываясь на этих выводах, исследователи предположили, что снижение подвижности VitD способствует увеличению его концентрации в микроокружении опухоли, вызывая противовоспалительный фенотип, благоприятный для опухоли. В новых экспериментах исследователи проверили культуры Т-клеток с помощью VitD и PEG2, подтвердив, что VitD индуцирует регуляторный ответ Th2 с экспрессией CCR8, в то время как комбинация VitD и PEG2 ингибирует производство небольших белков, называемых цитокинами. Последние важны для активации иммунной системы. Кроме того, исследование показало, что цитокин, который связывается с рецептором CCR8, известный как хемокин CCL18, сверхэкспрессируется в опухолях, что способствует возникновению порочного круга, который стимулирует клетки Tregs «застаиваться» в микроокружении опухоли.
Результаты исследования позволили добиться прогресса в понимании молекулярных механизмов, предотвращающих эффективный противоопухолевый иммунный ответ при раке полости рта. Последнее связано с выработкой химических медиаторов, которые вызывают противовоспалительный регуляторный ответ, способствующий развитию опухоли через сигнальный путь витамина D.
Авторы другого исследования утверждают, что дефицит витамина D может повысить риск инфицирования COVID-19.
Врач кардиолог, терапевт, врач функциональной диагностики АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), редактор и автор статей
